ข่าวเกมส์สุขภาพ 'และมุมมอง

bisphosphonates: Strengtheners กระดูกหรือกระดูก Hardeners?

โดย เลน Lenard ปริญญาเอก เมื่อ 13/02/10 เวลา 13:39

โดยเลน Lenard, PhD

bisphosphonates ขณะนี้ส่วนใหญ่ทำการตลาดอย่างกว้างขวางและกำหนดสิทธิบัตรที่ FDA อนุญาตให้ยาต้านโรคกระดูกพรุน- bisphosphonates เลียนแบบที่มีขอบเขตผลกระทบจากสโตรเจนในกระดูกในสิ่งที่พวกเขาทำงานโดยการยับยั้งกระดูก resorption [กระบวนการที่กระดูกเก่าออกเพื่อให้มีที่ว่างสำหรับกระดูกใหม่] แต่ชอบสโตรเจน, ยาเสพติดเหล่านี้มีความสามารถในการสร้างกระดูกใหม่

bisphosphonates ขณะนี้องค์การอาหารและยาได้รับการอนุมัติ ได้แก่ Fosamax (alendronate), Actonel (risedronate) Didronel (etidronate) Boniva (ibandronate) และ Reclast (Zometa) (zoledronate) ถูกออกแบบมาเพื่อเสริมสร้างกระดูกโดยการยับยั้งกิจกรรมปกติของกระดูก osteoclastic resorbing ซึ่ง ช้าการสูญเสียความหนาแน่นของกระดูก (BMD) ทำให้สถาปัตยกรรม trabecular ให้คงที่ ขอให้สังเกตว่านี้มีอะไรจะทำอย่างไรกับการรักษาเสถียรภาพความสมดุลระหว่าง estrogen และ progesterone, ฟื้นฟูระดับแคลเซียมหรือกระบวนการทางธรรมชาติอื่น ๆ

ชอบยาที่จดสิทธิบัตรอื่น ๆ อีกมากมาย bisphosphonates เป็น analogs สังเคราะห์จากสารเคมีที่สำคัญของกระดูกสร้างธรรมชาติ pyrophosphate ซึ่งปกติจะช่วยให้แคลเซียมไปผูกเนื้อเยื่อกระดูกที่ผ่านกระบวนการที่เรียกว่าแร่ ซึ่งแตกต่างจาก pyrophosphate แต่ bisphosphonates จริงปิดกั้น mineralization ปกติเช่นเดียวกับกระดูก resorption osteoclastic

ใหญ่, การทดลองใช้ยาหลอกที่ควบคุมโดยทั่วไปแสดงให้เห็นว่ายาเหล่านี้แน่นอนสามารถเพิ่มความหนาแน่นและลดความเสี่ยงจากสะโพกกระดูกสันหลังและกระดูกหัก nonvertebral อื่น ๆ ในสตรีที่มีโรคกระดูกพรุนอย่างน้อยในระยะสั้น นั่นเป็นข่าวที่ดี เมอร์คซึ่งเป็น บริษัท ที่ทำตลาด bisphosphonate ชั้นนำ, Fosamax (ตอนนี้ยังขายทั่วไปว่า alendronate) คว้าผลการเช่นนี้จะทำให้ยาเสพติดไปสู่​​ลูกระเบิดมูลค่ามากที่สุดเท่าที่ 3600000000 $ ต่อปี การใช้ Fosamax และ bisphosphonates อื่น ๆ ได้รับการเติบโตในอัตราที่รวดเร็วโดยเฉพาะอย่างยิ่งนับตั้งแต่ปี 2002 เมื่อสิ่งพิมพ์จากการริเริ่มด้านสุขภาพของผู้หญิง (WHI) ส่งผลให้ผู้หญิงกลัวออกไปจาก "สโตรเจน" แทนซึ่งก่อนหน้านั้นเคยเป็นวิธีการเดิมชั้นนำสำหรับการป้องกันโรคกระดูกพรุน .

แต่ทั้งหมดอาจจะไม่ร่าเริงดังนั้นหลังจากทั้งหมด การทดลองที่ยาวนานถึง 10 ปีเป็นจุดเริ่มต้นที่จะยกข้อสงสัยเกี่ยวกับความปลอดภัยในระยะยาวและประสิทธิภาพของการ bisphosphonates ปัญหาหลักคือ bisphosphonates ไม่เพียง แต่ได้โดยตรงและผิดธรรมชาติ-ยับยั้ง resorption กระดูก osteoclastic พวกเขายังทางอ้อมยับยั้งการด้านอื่น ๆ ของเหรียญกระดูกสร้างการก่อตัวของกระดูก osteoblastic

วิธีการทำงาน bisphosphonates
ในการเปลี่ยนแปลงของกระดูกปกติ osteoclasts แรกเนื้อเยื่อกระดูก resorb สร้างหลุมเล็ก ๆ น้อย ๆ ในโครงสร้างของกระดูก เพื่อที่สั้นเซลล์สร้างกระดูกมาพร้อมเหมือนลูกเรือเพื่อซ่อมแซมถนนกล้องจุลทรรศน์กรอกข้อมูลลงในหลุมที่มีกระดูกใหม่ที่แข็งแรง ภายใต้สถานการณ์ปกติเซลล์สร้างกระดูกยังคงรอจนกว่า osteoclasts ก่อนทำสิ่งที่พวกเขา หากกิจกรรมที่จะยับยั้ง osteoclastic พอ แต่มันเป็นตาม bisphosphonates, เซลล์สร้างกระดูกฟันผุมีไม่กรอกและเพื่อการก่อตัวของกระดูกใหม่สิ้นสุดลง แม้ว่า estrogens นอกจากนี้ยังยับยั้งกิจกรรม osteoclastic พวกเขาทำเช่นนั้นในทางธรรมชาติที่ไม่ปราบปรามอาคารกระดูก osteoblastic ซึ่งยังคงสามารถกระตุ้นโดยตัวแทนเช่น progesterone ฮอร์โมนเพศชายหรือธาตุโลหะชนิดหนึ่ง

ดังนั้นค่าใช้จ่ายการรักษาเสถียรภาพทางกายภาพของกระดูก bisphosphonate เกิดคือการตรึงกระดูกปกติการเปลี่ยนแปลง-รัฐผิดธรรมชาติสูงของกิจการ

ผลที่ตามมาในระยะยาวของการเปลี่ยนแปลงการระงับกระดูกปกติ
สิ่งนี้หมายความว่าการมีสุขภาพกระดูกในระยะยาวหรือไม่ นี้เป็นคำถามที่สำคัญเพราะไม่มีสิ่งเช่นการรักษาระยะสั้นที่มียาเหล่านี้ ผู้หญิงที่เริ่มการ bisphosphonates ที่ 55 อายุได้อย่างง่ายดายยังคงได้รับการพวกเขา 25 หรือ 30 ปีต่อมาถ้าเธออยู่ที่แข็งแรงและสามารถทนต่อพวกเขา ตัวอย่างที่ยาวที่สุดรายงาน-10 จนถึงปีกับ Fosamax-เห็นได้ชัดว่าเป็นหลักฐานเพิ่มขึ้นในอัตราการแตกหักในปีต่อมา อย่างไรก็ตามการออกแบบจากการศึกษานี้เมอร์คสนับสนุนได้รับการวิพากษ์วิจารณ์

อีกการทดลองทางคลินิกขนาดเล็กมาก - การดำเนินการเป็นอิสระจาก บริษัท ยาโดยตรงอิทธิพลนำเสนอเรื่องราวที่แตกต่างกันมาก นักวิจัยตาม 9 สตรีที่มีภาวะกระดูกบางหรือกระดูกพรุนที่ได้รับการ Fosamax สำหรับ 3 ถึง 8 ปี (บางคนก็ยังได้รับการ Premarin) และมีการพัฒนากระดูกหัก nonspinal (ไปกลับที่ต่ำกว่าซี่โครงกระดูกสะโพกและโคนขา) ในขณะที่การดำเนินการตามปกติ กิจกรรมประจำวันเช่นการเดินยืนหรือเปลี่ยนรอบ ๆ สถานที่ของกระดูกหักเหล่านี้เป็นเรื่องปกติของผู้หญิงที่มีโรคกระดูกพรุนและไม่มีกระดูกหักที่เกี่ยวข้องกับการล่มสลายหรือการบาดเจ็บอื่น ๆ กระดูกหักที่เกิดขึ้นก่อนหน้านี้ในหญิงที่สละทั้ง Fosamax และ Premarin, แนะนำผลเสริมเกี่ยวกับกระดูก resorption

เนื่องจากผู้หญิงยังคงสละ Fosamax ในขณะที่กระดูกหักของพวกเขาถูกบำบัดนักวิจัยได้ใช้โอกาสในการศึกษาผลกระทบของยาเสพติดในกระบวนการบำบัด สิ่งที่พวกเขาคิดว่าถูกไม่ได้ให้กำลังใจ ในส่วนของผู้หญิง, การรักษากระดูกหักชะลอตัวลงอย่างมาก, การเดือนหรือปีแม้นานกว่ามันควรจะมี สะโพกหักหนึ่งของผู้หญิง (แตกหักเพลา femoral) เอากว่าสองปีในการรักษาแม้จะมีความจริงที่ว่าแพทย์ของเธอได้รับการรักษากระดูกหักอุกอาจจ้างกรูโลหะและแท่งเ​​ช่นเดียวกับการรับสินบนกระดูก ในส่วนของผู้หญิงเมื่อยาถูกยกเลิก, กระดูกหักหายที่น่าพอใจ

นักวิจัยยังดำเนินการ biopsies กระดูกที่เว็บไซต์ห่างจากกระดูกหักซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อให้พวกเขามีความคิดในการดูแลสุขภาพของกระดูกของผู้หญิงโดยทั่วไป พวกเขาพบภาวะซึมเศร้าที่รุนแรงอย่างยอดเยี่ยมของกระดูกก่อ-100-เกือบเท่าต่ำกว่าในบางส่วนของผู้ป่วยกว่าได้รับพบได้ในสตรีวัยหมดประจำเดือนมีสุขภาพดี พวกเขาสรุปว่าการเสื่อมสภาพในสุขภาพของกระดูกได้เกือบแน่นอนเนื่องจากการรักษา Fosamax และที่เลวร้ายมันก็อาจจะโดย coadministration จาก Fosamax กับสโตรเจน, เนื่องจากทั้งสองปราบปรามการหมุนเวียนของกระดูก

ประสบการณ์หนึ่งของผู้หญิงที่มี Fosamax
ในกรณีที่หนึ่งรายงานในวรรณกรรมทางการแพทย์, Jennifer พีไนเดอร์, MD, PhD, แพทย์จาก Tucson, Arizona, อธิบายประสบการณ์ส่วนตัวของเธอกับ Fosamax ที่อายุ 59 ดร. ชไนเดอผู้ซึ่งได้ไปในวัยหมดประจำเดือนก่อนเวลาอันควรในยุค 40 ช่วงต้นของเธอได้ขี่ในนิวยอร์คซิตีที่สถานีรถไฟใต้ดินเมื่อรถ jolted ถึงแม้ว่ากระดูกโคนขาเป็นปกติอย่างใดอย่างหนึ่งของกระดูกที่แข็งแกร่งที่สุดในร่างกายเธอที่รายงานในวารสารผู้สูงอายุที่เมื่อรถ lurched เธอ "ขยับน้ำหนักทั้งหมดของเธอเพื่อขาข้างหนึ่งรู้สึกสแนปกระดูกและลดลงถึงพื้นของรถไฟ "ภาพแสดงให้เห็น X-ray ของกระดูกแตก ดร. ชไนเดอของ

ช่วงเวลาแห่งการนั่งรถไฟใต้ดินเป็นเวรเป็นกรรมของเธอ ดร. ชไนเดอได้รับการประสบความเจ็บปวดในต้นขาขวาของเธอเป็นเวลาประมาณ 3 เดือนและกระดูกสแกนสัปดาห์ก่อนที่จะได้แสดงการแตกหักความเครียดของกระดูกด้านขวาของเธอ เธอยังได้รับการ Fosamax ประมาณเจ็ดปีนอกจากแคลเซียมและระยะเวลาเก็บกักปกติ (Premarin + Provera)

หลังจากที่แตกหักแพทย์ของเธอชักชวนเธอให้ดำเนินการต่อการ Fosamax ไล่ความกังวลของเธอเกี่ยวกับศักยภาพสำหรับกระดูกปราบปรามการหมุนเวียนที่มีการรักษาเป็นเพียง "ความเป็นไปได้ในเชิงทฤษฎี." แต่แม้จะรักษาเชิงรุกมากกว่าเก้าเดือนรวมทั้งกระดูกไฟฟ้า การกระตุ้นและการผ่าตัดสองไปฝังแท่งโลหะขนาดใหญ่ขึ้น, การแตกหักของเธอปฏิเสธที่จะรักษา ในที่สุดเธอก็หยุดยาเสพติดเมื่อเธอเองและภายในหกเดือนนับชิ้นส่วนของ thighbone เสียเธอก็เริ่มที่จะรวมกัน

ดร. ชไนเดอยังคงปิด Fosamax เป็นเวลาสองปีในช่วงเวลาที่เธอสามารถที่จะฟื้นระดับปกติของเธอในกิจกรรมที่ อย่างไรก็ตามเนื่องจากการสแกนกระดูกของเธอถูกแสดงให้เห็นว่า BMD ของเธอเริ่มลดลงค่อนข้างแพทย์ของเธอได้รับคำแนะนำให้เธอเริ่มต้นการ Fosamax อีกครั้ง เต็มใจที่เธอเห็น เกี่ยวกับปีต่อมาแม้ว่าเมื่อเดินทางออกจากที่นอนในเช้าวันหนึ่งเธอรู้สึกเจ็บปวดในเท้าขวาของเธอกับแต่ละขั้นตอน กลัวความเป็นไปได้ของการแตกหักความเครียดอื่น nontraumatic เธออีกครั้งหยุดการ Fosamax แต่สแกนกระดูก 2 เดือนต่อมาพบว่าเธอได้รับความเดือดร้อนแน่นอนแตกหักความเครียดในการเดินเท้าของเธอ (กระดูก metatarsa​​l ที่สอง)

สำหรับครั้งที่สองใน 4 ปี ดร. ชไนเดอได้หักกระดูกเนื่องจากยังไม่มีการบาดเจ็บโดยเฉพาะ คราวนี้แทนที่จะ Fosamax เธอเริ่มการเสริมแคลเซียมในช่องปาก progesterone micronized estradiol และช่องปาก [progesterone ธรรมชาติในรูปแบบยาเม็ด] การสวมรองเท้าที่ทนทานเพื่อรองรับเท้าของเธอเธอเริ่มเดินกิโลเมตรทุกวันและหลังจากหลายเดือนเท้าร้าวของเธอหายเป็นปกติในที่สุด ที่เหลืออยู่ในระบบการปกครองนี้นับตั้งแต่เธอยังไม่ได้รับความเดือดร้อนกระดูกหักใหม่ ๆ

ดร. ชไนเดอไม่ได้เป็นคนเดียวในประสบการณ์การแตกหักของเธอ หลังจากที่เธอประกาศตัวเองในประวัติศาสตร์ "กรณี" ของเธอในปี 2006 เธอถูกส่งรายงานที่ไม่ถูกเผยแพร่จำนวนมากของผู้อื่นที่เคยมีกระดูกหักที่คล้ายกัน อย่างต่อเนื่องเพื่อการวิจัยปัญหาที่เธอเพิ่งสุดท้ายความรู้ในปัจจุบันเกี่ยวกับปรากฏการณ์นี้. ขณะที่สองเอกสารอื่น ๆ ที่หนึ่งจากแพทย์ในสิงคโปร์และอื่น ๆ จากโรงพยาบาลสำหรับการผ่าตัดพิเศษในนิวยอร์กมีเอกสารที่เป็นอิสระรวม 87 ชายและหญิง ที่ได้มี "พลังงานต่ำ", "ผลกระทบต่ำ", "เปราะบาง" หรือกระดูกหัก "ผิดปรกติ" เกี่ยวข้องกับการใช้ Fosamax หรือ bisphosphonates อื่น ๆ ปรากฏว่ากระดูกหักที่ผิดปกติเหล่านี้มีหลายสิ่งที่เหมือนกัน:

• ผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับการ Fosamax สำหรับ 4 ถึง 7 ปีก่อนเหตุการณ์
• การแตกหักมักจะถูกนำหน้าด้วยความเจ็บปวดแปลเป็​​นภาษาท้องถิ่นในต้นขาสำหรับสัปดาห์ที่ 1 ถึง 2 ปี
• ผู้ป่วยบางรายได้อย่างยั่งยืนกระดูกหักในกระดูกโคนขาตรงข้ามของพวกเขา 2 ถึง 4 ปีก่อน
• กระดูกหักมีความสัมพันธ์กับ "พลังงานต่ำ" เหตุการณ์เช่นสะดุดและผู้ป่วยมักจะรู้สึกว่าสแน็ปอินกระดูกก่อนที่จะล่มสลาย

ผู้ป่วยที่มี bisphosphonate ที่เกี่ยวข้องกับกระดูกหักเพลา femoral มักจะแสดงรูปแบบการแตกหักที่เฉพาะเจาะจงและผิดปกติท​​ี่สามารถมองเห็นได้ในรังสีเอกซ์ หนึ่งในการสำรวจของชายและหญิงเข้ารับการรักษาไปยังศูนย์การบาดเจ็บ, 70 กระดูกหักดังกล่าวถูกระบุมากกว่าระยะเวลา 5 ปี รูปแบบ X-ray ผิดปกติที่เห็นในเพียง 1 ผู้ป่วยที่ไม่ถูกรักษาด้วย Fosamax ในคำอื่น ๆ รูปแบบการแตกหักที่ผิดปกติคือที่เฉพาะเจาะจงถึง 98% จาก Fosamax patients.15

บางทีด้าน oddest ของเหล่านี้หัก Fosamax ที่เกี่ยวข้องกับการที่พวกเขามีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในกระดูกโคนขาด้านบน โปรดจำไว้ว่ากระดูกนี้ประกอบด้วยหลักของเยื่อหุ้มสมองกระดูกยากหนาและมันมักจะเป็นกระดูกแข็งแรงที่สุดในร่างกาย ในคนที่มีสุขภาพส่วนใหญ่กระดูกต้นขาหักเช่นนี้เกิดขึ้นเฉพาะหลังจากที่สำคัญบาดเจ็บพลังงานสูงเช่นตกจากที่สูงหรืออุบัติเหตุรถยนต์ นี้อยู่ในความคมชัดคมที่จะกระดูกหักที่เกี่ยวข้องกับโรคกระดูกพรุนโดยทั่วไปซึ่งเกิดขึ้นในกระดูกอ่อนที่ค่อนข้าง cancellous, อ่อนแอ (เช่น trochanter ของสะโพก, ข้อมือ, ซี่โครง) ต่อไปนี้ (หรือบางครั้งก่อน) ที่ค่อนข้างบาดเจ็บที่ไม่รุนแรงเช่นสะดุดและล้ม ในฐานะที่เป็น ดร. ชไนเดอชี้ให้เห็นในการทบทวนที่ผ่านมาของเธอกระดูกคือ "ไม่น่าจะแตกหักในการบาดเจ็บพลังงานต่ำเว้นแต่เป็นโรคกระดูกพรุนมากขึ้น present.14 รายงานของผู้ป่วยหลายกระดูกต้นขาหักต่ำผลกระทบในผู้ป่วยที่สละ alendronate [Fosamax] สำหรับหลาย ปีเหตุการณ์ที่ยากก่อนหน้านี้จึงได้เรียกสำหรับการศึกษาต่อของการเชื่อมต่อที่เป็นไปได้ระหว่าง alendronate และกระดูกหักดังกล่าว. "13 \

วิธีการ bisphosphonates อาจส่งเสริมหักใหม่
ป.ร. ให้ไว้วิธีการที่เปลี่ยนแปลงของกระดูกตามปกติจะเกิดขึ้นก็ง่ายที่จะเห็นว่าทำไม bisphosphonates อาจยับยั้งการรักษากระดูกหัก (แม้ว่าแพทย์จำนวนมากได้ลังเลที่จะยอมรับมัน) แต่วิธีที่พวกเขาจริงอาจส่งเสริมการเกิดกระดูกหักใหม่ในขณะที่พวกเขากำลังควรจะป้องกันพวกเขา ดูเหมือนว่าที่เห็นได้ชัดน้อยลง คิดปัจจุบันเกี่ยวกับความขัดแย้งนี้ไปดังนี้

ความเครียดปกติของชีวิตประจำวันมีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดการพัฒนากระดูก microcracks ภายใต้สภาวะปกติในคนที่มีสุขภาพอย่างอื่น microcracks เหล่านี้เรียก osteoclasts และเซลล์สร้างกระดูกที่ฤดูใบไม้ผลิไปสู่​​การปฏิบัติในการซ่อมแซมความเสียหาย, unnoticeably และกับผลร้ายไม่ อย่างไรก็ตามหากการเปลี่ยนแปลงของกระดูก (หมุนเวียน) จะยับยั้งมันเด็ดคือโดย bisphosphonates, osteoclasts และเซลล์สร้างกระดูกไม่สามารถทำงานของพวกเขาและอื่น ๆ , microcrack ความเสียหายเช่นถนนเป็นที่เดินทาง แต่คงไม่ดีโขลกโดยการจราจรหนาแน่นมากกว่าหลาย ปีพัฒนารอยแตกที่เคยขยับขยายและหลุมบ่อ สมมติฐานนี้เพิ่งได้รับการสนับสนุนโดยนักวิจัยเช็กซึ่งพบว่าในสตรีที่มีความหนาแน่นต่ำ Fosamax การรักษาที่ช่วยให้ร่างกายของ "ทีมงานซ่อมแซมถนน" ปิดงานนำไปสู่​​การเพิ่มขึ้นของการสะสมของ microcracks

Let 's มีความชัดเจนเกี่ยวกับสิ่ง: อย่างไรก็ตามข้อเท็จจริงที่ว่าเพิ่มขึ้น Fosamax หนาแน่นก็ยังอาจทำให้กระดูกมีแนวโน้มที่จะแตกหักในระยะยาว ในสัตว์ทดลอง, oversuppression Fosamax เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของกระดูกเพิ่มขึ้นลักษณะของ microcracks โดย 2 - 7-พับ การสะสมของ microcracks เหล่านี้ได้โดยไม่ต้องตามมาซ่อมแซมเนื่องจากการกระทำของ bisphosphonates จะปรากฏขึ้นเพื่อเพิ่มความเสี่ยงของกระดูกหักในขณะที่ล่าช้าหรือการรักษายับยั้ง

โดยสรุปถึงแม้ว่าความแข็งแรงของกระดูกปรากฏ toincrease เนื่องจากการรักษา Fosamax ในความเป็นจริงการใช้ยาที่จดสิทธิบัตรนี้ได้รับการเกี่ยวข้องกับการลด 20% ในความเหนียวของกระดูก (นั่นคือความสามารถในการทนความดันดัดโดยไม่ทำลาย) ดร. Susan M. Ott จาก University of Washington, Seattle, เปรียบเทียบกระดูก bisphosphonate รับการรักษาที่ต้นไม้เก่า ภายใต้ความเครียดของลมแรงต้นไม้ที่มีอายุน้อยกว่าจะมีความยืดหยุ่นพอที่จะโค้งงอได้อย่างง่ายดายโดยไม่ต้องทำลาย อย่างไรก็ตามเด็กต้นไม้หนาแน่นประสบกับลมพายุที่รุนแรงจะน้อยสามารถโค้งงอและก็อาจหยิบฉวยในสอง "หลายคนเชื่อว่ายาเสพติดเหล่านี้เป็น 'ผู้สร้างกระดูก,'" เธอเขียนในจดหมายถึงวารสารการแพทย์ "แต่หลักฐานที่แสดงให้เห็นพวกเขาเป็นจริง hardeners กระดูก." (ตัวเอียงเพิ่ม.)

ในบทบรรณาธิการในวารสารของต่อมไร้ท่อและเมตาบอลิ ดร. Ott ชี้ให้เห็นว่าเนื้อเยื่อกระดูกในสตรี Fosamax รับการรักษามีลักษณะรูปแบบของ "โรคกระดูก adynamic" บางครั้งเห็นในคนที่มีไตล้มเหลว เธอตั้งข้อสังเกตว่า ensconced ครั้งเดียวในเนื้อเยื่อกระดูก bisphosphonates แทบไม่เคยออกและในความเป็นจริงที่พวกเขาสะสมที่มีการใช้ "ยาเสพติดเหล่านี้จะไม่เผาผลาญ แต่จะมีการขับออกมาอย่างใดอย่างหนึ่ง renally [ในปัสสาวะ] หรือฝากภายในกระดูก ... ไม่มีวิธีที่เป็นที่รู้จักจากการเอายาจากกระดูก "เธอเขียน

ดร. Ott ขอเรียกร้องให้ระมัดระวังในการใช้งานระยะยาวของ bisphosphonates ชี้ให้เห็นว่าการวิจัยสนับสนุนผลประโยชน์ของตน แต่เพียงอย่างเดียวสำหรับ 5 ปีแรก "ผมเชื่อว่าหลักฐานที่ชี้ให้เห็นในปัจจุบัน bisphosphonates ว่าควรจะหยุดหลัง 5 ปี." เธอเสริม "bisphosphonates ในปริมาณที่ใช้ในปัจจุบันในการปราบปรามการก่อตัวของกระดูกในระดับที่สูงกว่ายาต้านการ resorbing อื่น ๆ ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าการสะสม microdamage จะ พัฒนาหลังจาก 15 หรือ 20 ปีเพียงเกี่ยวกับเวลาระหว่างวัยหมดประจำเดือนและเริ่มมีอาการปกติของกระดูกหักกระดูกพรุน ".

Bisphosphonate ข่าวอื่น ๆ บาด: มันไม่ใช่แค่ในกระดูกของคุณ
GI ความเป็นพิษ (หรือวิธีการนอนที่มีการทดลองทางคลินิกที่ถูกต้อง)
ถ้าเป็นปัญหาที่เกิดขึ้นเหล่านี้ไม่ดีพอ, bisphosphonates นอกจากนี้ยังอาจทำลายระบบทางเดินอาหารส่วนบน (GI) ได้แก่ ปากหลอดอาหารกระเพาะอาหารและอาจกระดูกขากรรไกร ดังที่ระบุไว้ในเว็บไซต์อย่างเป็นทางการองค์การอาหารและยาได้รับการอนุมัติฉลาก Fosamax, "Fosamax เช่น bisphosphonates อื่น ๆ อาจก่อให้เกิดการระคายเคืองเฉพาะที่ของระบบทางเดินอาหารส่วนบนเยื่อบุผิว ประสบการณ์ที่เลวร้ายหลอดอาหารเช่น esophagitis แผลหลอดอาหารและ erosions หลอดอาหาร, บางครั้งที่มีเลือดออกและตามด้วยการตีบไม่ค่อยหลอดอาหารหรือ perforation ได้รับการรายงานในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Fosamax ในบางกรณีเหล่านี้ได้รับรักษาในโรงพยาบาลที่รุนแรงและจำเป็นต้องใช้. "รายงานล่าสุดมีการเชื่อมโยงถึงการใช้งานเพื่อการเกิดมะเร็งของหลอดอาหาร

มันยากที่จะรู้เพียงวิธีการที่พบโดยทั่วไปชนิดนี้มีภาวะแทรกซ้อนทางเดินอาหารเป็น ในการทดลองทางคลินิกเมอร์คของเดิมเช่นมีความแตกต่างเล็ก ๆ น้อย ๆ ในความถี่ของผลข้างเคียงทางเดินอาหารระหว่าง Fosamax และกลุ่มยาหลอกคือ อย่างไรก็ตามในโลกแห่งความจริงของแพทย์และผู้ป่วยที่ผลข้างเคียงทางเดินอาหารของ bisphosphonates Fosamax และอื่น ๆ ที่ร้ายแรง problem.22

fudging เมอร์คเป็นข้อมูลเกี่ยวกับภาวะแทรกซ้อน GI? ไม่ได้จริงๆ สิ่งที่เรามีที่นี่เป็นตัวอย่างที่สมบูรณ์แบบของวิธีการขนาดใหญ่มีการควบคุมการองค์การอาหารและยาได้รับการอนุมัติยาที่ บริษัท เป็นผู้สนับสนุนการทดลองทางคลินิกสามารถทำทุกอย่างถูกต้องและยังบิดเบือนความจริงโดยการทำให้ยาเสพติดมีลักษณะที่ปลอดภัยกว่านั้นจริงๆ นี่คือวิธีการทำงาน:

ที่จริงจังเป็น bisphosphonate ที่เกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงทางเดินอาหารที่มีมันง่ายสวยเพื่อป้องกันไม่ให้พวกเขาโดยการอย่างใกล้ชิดต่อไปนี้ขั้นตอนที่แนะนำสำหรับการรับประทานยาทั้งหมดที่ได้รับการออกแบบโดยทั่วไปที่จะได้รับยาออกมาจากปากของคุณผ่านทางหลอดอาหารของคุณและเข้าและ ออกจากกระเพาะอาหารให้เร็วที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ของคุณด้วยการสัมผัสน้อยที่สุดกับวัสดุบุผิวที่ละเอียดอ่อนของอวัยวะเหล่านี้ เพื่อให้บรรลุนี้และยังเพิ่มการดูดซึมเมอร์คแนะนำต่อไปนี้:

• ใช้ Fosamax สิ่งแรกในตอนเช้าทันทีหลังจากเดินทางออกจากที่นอนและอย่างน้อย 30 นาทีก่อนที่จะรับประทานอาหารอื่น ๆ ใด ๆ ที่เครื่องดื่มหรือยารักษาโรค
• ใช้ Fosamax กับแก้วเต็ม (6-8 ออนซ์) ของน้ำธรรมดา แต่ไม่น้ำแร่
• เมื่อกลืนกินยา Fosamax ดื่มอีก 2 ออนซ์ (¼ถ้วย) น้ำ
• อย่าให้นอนราบเป็นเวลาอย่างน้อย 30 นาทีและไม่ได้จนกว่าหลังจากรับประทานอาหารครั้งแรกของวันอย่างน้อย 30 นาทีต่อมา

การ Fosamax ด้วยน้ำน้อยเกินไปที่สามารถสัมผัสเยื่อบุ (ท้อง) หลอดอาหารหรือกระเพาะอาหารไปยังยาเสพติดเกิดการระคายเคืองอันตรายซึ่งอาจทำให้เกิดอิจฉาริษยาอะไรจากการเป็นแผลพรุนเป็นโรคมะเร็ง นอนลงกับยาเสพติดยังอยู่ในท้องของคุณเสี่ยงที่กรดไหลย้อนจากกรดยาเสพติดโหลดเนื้อหาในกระเพาะอาหารกลับเข้ามาในหลอดอาหารที่พวกเขาสามารถทำอันตรายร้ายแรง นอกจากนี้การ Fosamax ในขณะที่อาหารหรือยาอื่น ๆ ยังคงอยู่ในท้องของคุณอย่างมีนัยสำคัญช่วยลดการดูดซึมยาจึงยับยั้งประสิทธิผล แม้แต่แร่ธาตุในน้ำแร่สามารถขัดขวางการดูดซึม Fosamax

ดังนั้นหลังจากการ Fosamax ในตอนเช้าไม่มีที่จะกลับไปนอนเป็นเวลาอย่างน้อย 30 นาที (คุณทำอะไรในช่วงเวลานี้ดูทีวีพาสุนัขเดินเล่นอ่านหนังสือ?); หรือคุณควรใช้เวลา มันก่อนนอนในเวลากลางคืน คุณไม่สามารถแม้แต่จะใช้ยาแล้วมีถ้วยเช้าของคุณจากกาแฟหรือชา คุณต้องใช้มันในขณะท้องว่างดังนั้นคุณจึงจำเป็นต้องรออย่างน้อยครึ่งชั่วโมงก่อนสิ่งอื่นเสีย เบี่ยงเบนใด ๆ จากขั้นตอนที่เข้มงวดมากเหล่านี้สามารถลดการใช้ยาของผลกระทบที่ "รักษา" และ / หรือเพิ่มโอกาสที่จะทำให้เกิดการบาดเจ็บอย่างร้ายแรงต่อเยื่อบุของทางเดินอาหารของคุณบน

เห็นได้ชัดแล้วนำ Fosamax และ bisphosphonates อื่น ๆ ที่เป็นหนทางไกลจาก popping ยาสามัญในตอนเช้า ยาเหล่านี้ต้องการมุ่งมั่นที่จะเคร่งครัดทำตามขั้นตอนที่แนะนำหรือคุณจะเผชิญผลกระทบร้ายแรงที่อาจเกิดขึ้น สำหรับคนที่มีอายุมากกว่าผู้ซึ่งมักจะใช้เวลามากมาย meds อื่น ๆ เวลาที่ต่างกันในแต่ละวันและผู้ที่อาจจะสับสนได้อย่างง่ายดายซึ่งจะเกี่ยวกับที่ Fosamax อาจจะมีใบสั่งยาสำหรับภัยพิบัติ รับรอบปัญหาเหล​​่านี้ บริษัท ได้รับการออกแบบยา bisphosphonate ใหม่ที่สามารถนำมาได้สัปดาห์ละครั้ง (เช่น Fosamax), เดือนละครั้ง (เช่น Boniva) หรือแม้กระทั่งปีละหนึ่งครั้ง (Reclast - IV infusion โดย)

ตอนนี้กลับไปทดลองทางคลินิก เรารู้ว่าคนที่ทำงานวิจัยทางคลินิกสำหรับ บริษัท ยาจะออกไปจากทางของพวกเขาเพื่อให้แน่ใจว่าผู้เข้าร่วมของพวกเขาปฏิบัติตามยาเสพติดการแนะนำกฎระเบียบเพื่อ T. ดังนั้นจึงน่าแปลกใจที่เมอร์คไม่เห็นผลข้างเคียงมากร้ายแรงมากในช่วงที่ไม่มี การทดลองทางคลินิกของตนเมื่อเทียบกับยาหลอกจึงปล่อยให้มันเรียกร้อง-สถิติพูดว่ายาเสพติดเป็นที่ปลอดภัย

ไม่เช่นนั้น แต่สำหรับผู้ที่ได้รับใบสั่งยาของพวกเขาจากค่าเฉลี่ยของ harried, ธรรมดา HMO GP ที่ไม่อาจมีเวลาที่เข้าใจหรือแรงจูงใจที่จะระมัดระวังคำสั่งของผู้ป่วยของเขา / เธอและติดตามของพวกเขาติดยาการในเวลาที่เหมาะสม ลักษณะ มีโอกาสมากขึ้นก็ "ทานยาเม็ดเหล่านี้และกลับมาใน 3 ถึง 6 เดือน อ้อและให้แน่ใจว่าได้อ่านหนังสือเล่มนี้เกี่ยวกับวิธีการที่เหมาะสมและผิดจะได้ยา คุณพูดว่าอะไรชื่อของคุณคือ? "

ภายใต้สถานการณ์โลกแห่งความจริงดังกล่าวที่เกี่ยวข้องกับ bisphosphonate GI พยาธิจะออกมาเป็นปัญหาที่พบบ่อยและมีแนวโน้มที่รุนแรงมาก ในความเป็นจริงองค์การอาหารและยาได้รายงานว่าเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับมากกว่า 40 รายงานกรณีของมะเร็งหลอดอาหารเกี่ยวข้องกับการใช้ Fosamax ของที่ 14 ส่งผลให้การตายของผู้ป่วย อื่น ๆ อีก 31 กรณีของโรคมะเร็งหลอดอาหาร (และเสียชีวิต 6) ที่เชื่อมโยงกับการใช้ Fosamax และ bisphosphonates อื่น ๆ ได้รับการรายงานในยุโรปและญี่ปุ่น เวลาเฉลี่ยจากการสัมผัสยาเสพติดเริ่มต้นเพื่อการวินิจฉัยโรคมะเร็งเป็นเพียง 2.1 ปีในสหรัฐและ 1.3 ปีในยุโรปและญี่ปุ่น

ระวัง "ความตาย Jaw"
เมื่อเร็ว ๆ นี้ใหม่รบกวนมาก bisphosphonate ด้านที่หายากมีผล osteonecrosis ของขากรรไกร (ONJ), ที่รู้จักกันว่าขากรรไกรตายได้เกิด ใน ONJ, เนื้อเยื่อกระดูกกรามล้มเหลวในการรักษาหลังจากการบาดเจ็บเล็ก ๆ น้อย ๆ เช่นการถอนฟันที่ใบกระดูกสัมผัสและเสี่ยงต่อการติดเชื้อโดยเฉพาะอย่างยิ่งยากต่อการรักษาเชื้อแบคทีเรียและการแตกหัก ระยะยาวยาปฏิชีวนะและการผ่าตัดเอาเนื้อเยื่อกระดูกตายอาจจะต้อง บางครั้งส่วนใหญ่ของขากรรไกรอาจจะต้องถูกลบออก

ปกติ ONJ เป็นเรื่องแปลกและมีความเกี่ยวข้องเกี่ยวเนื่องกับโรคมะเร็งด้วยยาเคมีบำบัดและรังสีจากหัวหรือคอบำบัดเตียรอยด์ (เช่นคอร์ติโซน), สุขภาพฟันไม่ดีโรคเหงือกทันตละเมิดแอลกอฮอล์และเงื่อนไขอื่น ๆ คุ้นเคยกับการที่ 1 หรือ 2 ปีกรณีแพทย์ที่โรงพยาบาลแห่งหนึ่งถูกตื่นตระหนกไปสังเกตเห็นว่าช่วงระยะเวลา 3 ปี ONJ ได้รับการวินิจฉัยใน 63 ของผู้ป่วยของพวกเขา สิ่งหนึ่งที่ผู้ป่วยเหล่านี้ทั้งหมดมีเ​​หมือนกันคือการรักษา bisphosphonate ในขณะที่ 56 ของพวกเขา (89%) ได้รับ IV bisphosphonates (pamidronate หรือ zoledronate) เป็นยาเคมีบำบัดโรคมะเร็งอย่างน้อยปี, 7 ของผู้ป่วย (11%) ได้รับการ bisphosphonates ในช่องปากเท่านั้น (alendronate หรือ zoledronic กรด) ในปริมาณมาตรฐาน สำหรับโรคกระดูกพรุน

ขณะที่มีการรายงานจำนวนมากพอสมควรต่อมาของ bisphosphonate ที่เกี่ยวข้องกับ ONJ เมอร์คพร้อมกับทันตแพทยสมาคมอเมริกันยังคงยืนยันว่าในช่องปาก Fosamax (เช่นเดียวกับ bisphosphonates อื่น ๆ ) ทำให้เกิดความเสี่ยงน้อยที่สุดของ ONJ อย่างไรก็ตามระบบการศึกษาล่าสุดจากนักวิจัยที่ University of Southern California คณะทันตแพทยศาสตร์ให้เห็นเป็นอย่างอื่น พวกเขาประเมินเวชระเบียนอิเล็กทรอนิกส์ของผู้ป่วยที่เข้าร่วมคลินิกทันตกรรมโรงเรียน USC เพื่อหาคนที่เคยใช้เคย Fosamax และที่ของเหล่านั้นพัฒนาขึ้นในภายหลัง ONJ จาก 208 ราย (ผู้หญิงทุกคนอายุ 63-80) กับประวัติศาสตร์ของครั้งหนึ่งสัปดาห์การใช้ Fosamax, 9 ถูกต้องรักษา ONJ - ประมาณ 4% (สี่กรณีมีความสัมพันธ์กับฟันสกัดและห้าที่มีแผลที่เกี่ยวข้องกับฟันปลอมที่เหมาะสมไม่ดี.) นี่คืออุบัติการณ์ไกลสูงกว่าได้รับการแนะนำโดยส่วนใหญ่ "เจ้าหน้าที่." โดยคมชัดของผู้ป่วยที่ USC 4384 ที่มีระดับการสกัดฟัน แต่ ไม่เคยใช้ Fosamax ไม่หนึ่งเดียวที่พัฒนา ONJ

"เราได้รับการบอกว่ามีความเสี่ยงกับ bisphosphonates ในช่องปากเป็นเล็กน้อย แต่ 4% ไม่น้อย" ดร. ตำบล Sedghizadeh ที่นำทีมนักวิจัยยืนยัน USC เขาชี้ให้เห็นว่าแพทย์ส่วนใหญ่ที่กำหนด bisphosphonates ไม่บอกผู้ป่วยของพวกเขาเกี่ยวกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นยาเสพติดหรือแม้กระทั่งกับการใช้งานระยะสั้น

ปัญหาคือว่าเป็น ดร. Ott แนะนำข้างต้นยาเสพติดยังคงยึดติดกับเนื้อเยื่อกระดูกเป็นเวลานาน (อาจใช้เวลา 10 ปีสำหรับระดับที่จะลดลงครึ่งหนึ่งแม้แต่ครั้งเดียวที่คุณหยุดใช้มัน) ดังนั้นการใช้ยาเสพติดอย่างต่อเนื่องช่วยให้การสร้างขึ้นในระดับที่ก่อนหน้านี้คิดว่าจะทำได้โดยเฉพาะการบริหารทางหลอดเลือดดำขนาดสูงเพื่อผู้ป่วยโรคมะเร็ง ผลการศึกษาพบว่ายูเอส ONJ สามารถพัฒนาหลังจากการ Fosamax ในช่องปากเป็นเพียง 1 ปี

คดีหลายคนได้รับฟ้องเมอร์คอ้างว่าสาเหตุที่ Fosamax ONJ และเมอร์คที่ได้รู้จักกันเกี่ยวกับความเสี่ยง แต่ได้รับการเก็บรักษาไว้ภายใต้ wraps "เราไม่ได้ค่อนข้างแน่ใจว่าสิ่งที่เราจัดการกับมากกว่าลากยาว" ดร. ซูซานบอก Ott Los Angeles Times "ผลข้างเคียงเช่นนี้ควรจะทำให้สามัญผู้หญิงสุขภาพดีคิดว่าสองครั้ง."

เพิ่มความเสี่ยงหัวใจเกินไป
ข่าวร้ายล่าสุดเกี่ยวกับ bisphosphonates กังวลผลกระทบของพวกเขาในการทำงานของหัวใจ งานวิจัยใหม่แสดงให้เห็นว่าผู้หญิงที่เคยใช้หรือ Reclast Fosamax (เรียกว่า Zometa) สองครั้งที่ความเสี่ยงของการพัฒนาภาวะ atrial ร้ายแรง (AF) ของพวกเขาในรูปแบบของการเต้นของหัวใจผิดจังหวะ อาการที่พบบ่อย ได้แก่ ใจสั่น, เลินเล่อ, เจ็บหน้าอกและหายใจถี่หรืออาจจะมีอาการใด ๆ AF บำบัดสามารถนำไปสู่​​การเก็บรวบรวมของเหลวในปอด (อาการบวมน้ำที่ปอด), หัวใจล้มเหลวและการก่อตัวของเลือดอุดตันที่อาจเดินทางไปยังสมองและทำให้เกิดโรคหลอดเลือดสมอง การวิเคราะห์ของสามการศึกษาที่ครอบคลุมมากกว่า 16,000 ผู้หญิงส่วนใหญ่ของผู้ถูกถ่ายยาเสพติดสำหรับโรคกระดูกพรุนพบว่า 2.5% เป็น 3% fibrillation atrial ประสบการณ์; 1% ถึง 2% AF ร้ายแรงที่มีประสบการณ์นำไปสู่​​การรักษาในโรงพยาบาลหรือเสียชีวิต

ในบทความนี้พิมพ์ซ้ำได้รับอนุญาตจาก หนังสือทาวน์เซนด์, ตรวจสอบการแพทย์ทางเลือก . มันถูกสกัดด้วยในบางส่วนจากหนังสือ พักหนุ่มสาวและเซ็กซี่ด้วยการเปลี่ยนฮอร์โมน Bioidentical โดยโจนาธานไรท์แมรี่แลนด์และเลน Lenard ปริญญาเอก (สมาร์ทตีพิมพ์, 2010)

หมายเหตุ

1 ฮอส D, Chilvers CE, Christiansen C, et al การป้องกันการสูญเสียกระดูกที่มี alendronate ในสตรีวัยหมดประจำเดือนอายุต่ำกว่า 60 ปี แทรกแซง Cohort ก่อนวัยหมดประจำเดือนของกลุ่มการศึกษาระบุ Engl J Med 1998;.. 338:485-492

2 CJ Rosen ปฏิบัติงานทางคลินิก โรคกระดูกพรุนวัยทองที่ไม่ระบุ Engl J Med 2005;.. 353:595-603

3 analogs เคมีที่มีโมเลกุลมอง alikes แต่มีความแตกต่างที่ลึกซึ้งเช่นเดียวกับการแทนที่ของอะตอมคาร์บอนสำหรับอะตอมออกซิเจน bisphosphonates เป็น analogs จาก pyrophosphate สารธรรมชาติในลักษณะเดียวกับที่ Provera เป็น analog ของ progesterone

4 สมิ ธ จุ่ม A. เมอร์คขาย; Vioxx ตำหนิ [เว็บเพจ] CNNMoney.com http://money.cnn.com/2005/04/21/news/fortune500/merck/index.htm. 2005 สืบค้น 24 เมษายน 2006

5 Meunier PJ, Roux C, E Seeman, et al ผลของการ ranelate strontium เกี่ยวกับความเสี่ยงของการแตกหักกระดูกสันหลังในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีโรคกระดูกพรุน N Engl J Med 2004;.. 350:459-468

6 Osteoporos สุ่มสองปีสองครั้งที่สวมหน้ากากปริมาณ-ranging ยาหลอกที่ควบคุมการทดลอง PREVOS: Reginster JY, Deroisy R, Dougados M, Jupsin I, Colette J, C. Roux การป้องกันจากการสูญเสียกระดูกในช่วงต้นวัยหมดประจำเดือนโดย strontium ranelate. Int 2002. 13:925-931

7 กระดูก HG, ฮอส D, Devogelaer JP, et al ประสบการณ์สิบปี 'กับ alendronate สำหรับโรคกระดูกพรุนในสตรีวัยหมดประจำเดือน N Engl J Med 2004;.. 350:1189-1199

8 Roux C, Fechtenbaum J, Kolta S, Isaia G, Andia JB, Devogelaer JP. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fracture in young postmenopausal women with severe osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2008;67:1736–1738.

9 The researchers had grants from the US Public Health Service and the University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.

10 Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1294–1301.

11 Schneider J. Should bisphosphonates be continued indefinitely? An unusual fracture in a healthy woman on long-term alendronate. Geriatrics. 2006;61:31–33.

12 She later switched to a patented combination of oral estradiol plus a progestin (norethindrone acetate), brand name Activella.

13 Schneider J. Bisphosphonates and low-impact femoral fractures: Current evidence on alendronate-fracture risk. Geriatrics. 2009;64:18–23.

14 Goh SK, Yang KY, Koh JS, et al. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a caution. J Bone Joint Surg Br. 2007;89:349–353.

15 Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, Edobor-Osula F, Lorich DG. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J Orthop Trauma. 2008;22:346–350.

16 Stepan JJ, Burr DB, Pavo I, et al. Low bone mineral density is associated with bone microdamage accumulation in postmenopausal women with osteoporosis. Bone. 2007;41:378–385.

17 Ott SM. Long-term safety of bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1897–1899.

18 Brody J. Plotting to save the structure of those aging bones. The New York Times. July 5, 2005.

19 Ott S. New treatments for brittle bones. Ann Intern Med. 2004;141:406–407.

20 Fosamax (alendronate sodium). Prescribing Information [Web page]. Merck & Co. Inc. Accessed April 26, 2006.

21 Wysowski DK. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med. 2009;360:89–90.

22 Greenspan SL, Harris ST, Bone H, et al. Bisphosphonates: safety and efficacy in the treatment and prevention of osteoporosis. Am Fam Physician. 2000;61:3731–2736.

23 Chustecka Z. Esophageal cancer in patients taking oral bisphosphonates [Web page]. Medscape Medical News. 2008. http://www.medscape.com/viewarticle/586127.24.

24 Basu N, Reid DM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. Menopause Int. 2007;13:56–59.

25 Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004;62:527–534.

26 Edwards BJ, Hellstein JW, Jacobsen PL, Kaltman S, Mariotti A, Migliorati CA. Updated recommendations for managing the care of patients receiving oral bisphosphonate therapy: an advisory statement from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dent Assoc. 2008;139:1674–1677.

27 Sedghizadeh PP, Stanley K, Caligiuri M, Hofkes S, Lowry B, Shuler CF. Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw: an institutional inquiry. J Am Dent Assoc. 2009;140:61–66.

28. Paddock C. Osteoporosis drug linked to bone death in jaw [Web page]. Medical News Today. January 5, 2009. http://www.medicalnewstoday.com/articles/134381.php.

29 Marsa L. Bone drugs' reverse danger. Los Angeles Times. April 3, 2006. Available at: Accessed April 27, 2006.

30 Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med. 2008;168:826–831.

31 มิแรนดาเจยาเสพติดโรคกระดูกพรุนเพิ่มความเสี่ยงของโรคหัวใจ นำเสนอที่: 2008 หน้าอก: ประกอบการประจำปี 74 ของวิทยาลัยอเมริกันของแพทย์ทรวงอก; 25-30 ตุลาคม, 2008; Philadelphia, PA