Вести Чувари затвора и здравствених Прегледа

Бисфосфоната: Стренгтхенерс костију или костију Учвршћивачи?

по Лане Ленард доктората на 13/02/10 у 1:39 пм

Лане је Ленард др

Бисфосфоната су сада најраспрострањенији и продадени прописана патентирао, ФДА одобрене лекове против остеопорозе. Бисфосфоната опонашају, у извесној мери, ефекте естрогена на кост у томе да они раде инхибицијом ресорпције кости [процес којим се уклањају старе кости да би се направило места за нове кости]. Међутим, као и естрогена, ови лекови немају могућност да се изгради нова кост.

Тренутно ФДА одобрила бисфосфонати, укључујући Фосамак (Алендронат), Ацтонел (риседронате), Дидронел (етидронате), Бонива (ибандронате) и Рецласт (Зомета) (золедронате), су дизајнирани да ојача кост од кости инхибирају нормалну остеоцластиц ресорбинг активности, које успорава губитак коштане минералне густине (БМД), омогућавајући трабецулар архитектура стабилизује. Приметимо да то нема никакве везе са стабилизовању баланса између естрогена и прогестерона, враћање нивоа калцијума, или било који други природни процес.

Као и многим другим патентираним лековима, бисфосфонати су синтетички аналози важног природног коштано-хемијске, грађевинске пирофосфат, који иначе помаже бинд калцијума коштаног ткива кроз процес познат као минерализације. За разлику од пирофосфат, међутим, бисфосфоната заправо блокирају нормалан минерализацију као остеоцластиц ресорпције кости.

Велике, плацебо-контролисане студије углавном показују да се ови лекови заиста повећати БМД и смањити ризик од кичме, кука и других нонвертебрал прелома код жена са остеопорозом, барем у кратком року. То је добра вест. Мерцк, компанија која продаје водећу биспхоспхонате, Фосамак (сада такође продао као генерички Алендронат), ухватила на резултате попут ових да укључите свој лек у блокбастеру као вредан чак 3,6 милијарди долара годишње. Коришћење Фосамак и других бисфосфоната је расла по посебно брзином од 2002, када публикација Женског здравља иницијативе (Котор) Резултати уплашена жена од "естроген" замену, која је до тада био водећи конвенционална метода за спречавање остеопорозе .

Нажалост, све можда и није тако ружичаста после свега. Суђења у трајању до 10 година почињу да изазивају сумњу о дугорочној безбедности и ефикасности бисфосфоната. Главни проблем је у томе што бисфосфоната не само директно и неприродно-инхибира коштану ресорпцију остеоцластиц, они посредно такође инхибирају другу страну коштано-грађевинског новчић, остеобластиц формирање костију.

Како бисфосфоната Посао
У нормалном кости адаптацију, остеоцластс први ресорбују коштаног ткива, формирање мале јаме у коштаној структури. У кратком року, остеобластс долазе заједно-као-да микроскопских екипе за поправку путева попуњавају у тим јамама са здравом нове кости. Под нормалним околностима, остеобластс остати неактивна све док се остеоцластс прво раде свој ствар. Ако остеоцластиц активност је довољно потиснут, мада, као што је по бисфосфоната, остеобластс немају каријес да попуне, па формирање нове кости престаје. Иако естрогени такође инхибирају активност остеоцластиц, они то раде на природан начин да се не угуши остеобластиц изградњу костију, што даље може бити стимулисано од стране агената попут прогестерона, тестостерона и стронцијума.

Дакле, физичка трошкови биспхоспхонате-индуковане стабилизације костију је нормална да замрзне кост преградња-високо неприродно стање ствари.

У дугорочне последице сузбијања Нормална коштане ремоделовања
Шта то значи за здравље костију на дуге стазе? Ово је кључно питање, јер не постоји таква ствар као краткорочног лечења ових лекова. Жена која почиње узимања бисфосфоната на 55 година могу лако да их и даље бити водећи после 25 или 30 година, уколико она остане здрава и да их толерише. Најдуже суђење до сада пријављено 10 година-са-Фосамак очигледно доказује никакву повећање стопе прелома у каснијим годинама. Ипак, дизајн ове Мерцк-спонзорисане студији је критикован.

Још један много мањи клиничко испитивање - спроводи независно од директног утицаја дрога-компанија је представила сасвим другачију причу. Истраживачи су пратили 9 жена са остеопеније или остеопорозе, који је био узимајући Фосамак за 3 до 8 година (неки су такође узимајући премарин) и развио нонспинал преломи (у доњем делу леђа, ребра, кости кука и бутне) у вршењу нормално дневне активности као што су ходање, стајање, или окреће око. Локације ових прелома су необично за жене са остеопорозом, и нико од прелома односио на пад или друге трауме. Преломи догодила раније у женама које користе како Фосамак и премарин, сугеришући адитив ефекат на коштане ресорпције.

Пошто су жене и даље водећи Фосамак док су њихови преломи су лечење, истраживачи су искористили прилику да проучи ефекте лека на процесу лечења. То што су открили није било охрабрујуће. У већини жена, лечење прелома знатно успорен, узимајући месеци или чак година дуже него што је требало. Сломљена кука једне жене (феморалне вратило фрактура) је више од две године да се излечи, упркос чињеници да су њени лекари третирају агресивно прелом, запошљава метални шрафови и шипке, као и кости корупције. У већини жена, кад дрога третман је укинут, прелома задовољавајуће излечен.

Истраживачи су такође изведена биопсије кости на месту удаљеном од прелома, који је требало да им дају идеју о здрављу костију жена у опште. Они су пронашли упадљиво озбиљан депресију формирање костију-скоро 100 пута нижи у неким од пацијената него што је пронађен у постменопаузи здравих жена. Они су закључили да је погоршање у здравље костију је готово сигурно због Фосамак лечења, и да је вероватно погоршана цоадминистратион од Фосамак са естрогеном, јер су и сузбије промет костију.

Једне жене Искуство са Фосамак
У једном случају пријављено у медицинској литератури, Џенифер М. Шнајдер, МД, ПхД, лекар из Тусону, Аризона, описао своје лично искуство са Фосамак. На 59 година, др Шнајдер, који је отишао у менопаузи прерано у раним 40с, возио у њујоршком метроу када рестартовали аутомобил. Иако бутне кости је обично један од најјачих костију у телу, она пријавила у часопису геријатрији да када аутомобил лурцхед, она "променила сву своју тежину на једну ногу, осетио костију снап, и паде на под од воза. "Фотографија показује рендгенско снимање разбијене фемура Др Сцхнеидер-а.

У време њеног судбоносне метро вожњи, Др Шнајдер је доживљава бол у десну бутину, за око 3 месеца, и кости скенирање пре недељу дана је показала стрес прелом десног фемура. Она је такође био узимајући Фосамак за око седам година, поред калцијума и конвенционалног ХРТ (Премарин Провера +).

После прелома, њени лекари јој је убедио да настави да Фосамак, одбацујући своје забринутост због свог потенцијала за сузбијање кости обрт, то јест, лечење, јер само "теоријска могућност." Ипак, упркос агресивном третману током више од девет месеци, укључујући и електричне кост стимулације и две операције да се уграђује све веће металне шипке, њена прелом одбио да зарасте. Коначно, она зауставила лек сама, а у року од шест месеци делови њеног сломљеног бутне кости коначно почео да се уједине.

Др Сцхнеидер је остао искључен Фосамак за две године, током којих је она била у стању да поврати своју нормалну ниво активности. Међутим, пошто јој костију су показивали да јој БМД је почео да донекле опадају, њени лекари јој саветују да почнете да Фосамак поново. Невољно, пристала. Касније око годину дана, мада, након изласка из кревета једног јутра, осетила је бол у десном стопалу са сваким кораком. Плашећи се могућност другог нонтрауматиц стрес фрактуре, она је поново престала узимање Фосамак, али кости скенирање 2 месеца касније откривено да је она заиста је претрпео стрес прелом у њеном подножју (други ДОШАПЉЕ кост).

По други пут у 4 године, Др Шнајдер је поломљена кост услед без посебног трауме. Овај пут, уместо Фосамак, почела је узимање суплемената калцијума, орални естрадиола и прогестерона [орални микронизован природно прогестерона у облику таблета]. Ношење чврсте ципеле за подршку ногу, она је почела Шетња један километар сваки дан, а после неколико месеци, њен прелом стопала конацно оздравио. Преостала на овом режим тада, она није претрпела никакве нове преломе.

Др Сцхнеидер је не само у њеном искуству прелома. Након што је објавила свој "случај" историју у 2006, она је послата бројне необјављене извештаје других који су имали сличне прелома. Настављајући да истражи проблем, она је недавно прегледао тренутни знања о овом феномену У међувремену, две друге новине-један од лекара у Сингапуру, а други из болнице за специјалну хирургију у Њујорку су самостално документовано укупно 87 мушкараца и жена. , који је имао "ниско-енергетске", "малог утицаја", "крхкости", или "атипичне" преломи у вези са употребом Фосамак или других бисфосфоната. Изгледа да ови необични преломи имају неколико заједничких ствари:

• Већина пацијената је узимајући Фосамак за 4 до 7 година пре самог догађаја.
• Фрактура је често претходила локализованог бола у бутину за 1 недељу до 2 године.
• Неки пацијенти су претрпели преломе у своју супротност фемура 2 до 4 године раније.
• Преломи су повезани са "ниско-енергетских" догађаја, као саплитање, а пацијенти често осећао СНАП кости пре пада.

Пацијенти са биспхоспхонате везаних прелома дијафизе тибије често показују специфичан и необичан образац прелома који је видљив на Кс-зрацима. У једном истраживању мушкараца и жена примљених на Траума Центар, 70 такви преломи су идентификовани током 5 година. Необично рендген шаблон се видети у само 1 пацијента који је не третирају са Фосамак. Другим речима, необично прелом образац је специфично за 98% Фосамак патиентс.15

Можда најчуднија аспект ових Фосамак везаних прелома је да они имају тенденцију да се појављују у горњем фемура. Запамтите, ова кост се састоји пре свега од чврстог, густе кортикалне кости, а то је обично најјачи кост у телу. У већини здравих људи, феморалне преломи овакви јављају тек после велике, високо-енергетске трауме, попут пада са високог места или аутомобилске несреће. Ово је у оштром контрасту са типичним остеопороза везаних прелома, које се дешавају у релативно мека, ослабљеног цанцеллоус кости (на пример, троцхантер од кука, зглоба, ребра) следећи (или понекад претходи) релативно благе трауме, као што је саплитање и падања. Као што Др Шнајдер истиче у свом недавном прегледу, бутне кости је "мало вероватно да прелом ниско-енергетске трауме уколико екстремни остеопороза се пресент.14 извештаје о више случајева малог утицаја прелома прелома код пацијената који узимају Алендронат Фосамак [] за неколико године, претходно ретка појава, стога позвао за даље изучавање могуће везе између Алендронат и таквих прелома "13. \

Како бисфосфоната Мигхт промовисање нових прелома
С обзиром на начин на који кости преградња нормално одвија, то је лако видети зашто бисфосфонати могу спутавати зарастање прелома (иако су многи лекари били вољни да га призна), али како они заправо могли да промовишу нове преломе док су они требало да их спречава изгледа мање очигледно. Тренутни мишљење о овом парадоксу гласи:

Типични стресова свакодневног живота имају тенденцију да проузрокује да се развије мицроцрацкс кости. Под нормалним условима у иначе здравих људи, ови мицроцрацкс изазвати остеоцластс и остеобластс на пролеће у акцију да поправи штету, неприметно и без икаквих последица. Међутим, ако је коштана преградња (промет) се снажно инхибиран, као што је несумњиво јесте бисфосфоната, на остеоцластс и остеобластс не може да уради свој посао, и тако, мицроцрацк штета-као добро путовао, али слабо одржавани пута ударио тешким саобраћајем у многим године-развија све шири пукотина и рупа. Ова хипотеза је недавно подржан од стране чешких научника, који сматрају да су, код жена са малим БМД, Фосамак лечења која одржава тело је "Пут" поправку посаде офф-посао довео до повећања акумулације мицроцрацкс.

Будимо јасни о нечему: упркос чињеници да Фосамак повећава БМД, ипак може направити кости чешће прелома на дужи рок. У лабораторијским животињама, Фосамак-индукована оверсуппрессион коштаног адаптацију повећао изглед мицроцрацкс од 2 - до 7 пута. Акумулација ових мицроцрацкс, без накнадно-због поправке акције бисфосфоната-Изгледа да повећа ризик од прелома, док одлагања или спречавања зарастања.

Укратко, иако јачина костију изгледа тоинцреасе због Фосамак третмана, у ствари, коришћење овог патентирани лек је повезан са 20 одсто смањења чврстине костију (то јест, његова способност да издржи притисак савијање без прекида). Др Сузан М. От Универзитета у Вашингтону, Сеаттле, пореди биспхоспхонате-кост третиране на старом стаблу. Под стресом јаког ветра, млађи су стабла довољно флексибилан да се лако савијају без ломљења. Међутим, старија, гушће дрвеће, суочен са озбиљним олујом, мање су могућности да се савије, а можда баш пукне на два дела. "Многи људи верују да ови лекови су" градитељи кост '", написала је она у писму у медицинском часопису", али докази показују да су заправо кости Лепкови. "(Курзив.)

У уводнику часописа за ендокринологију и метаболизма, Др От предложио да коштаног ткива у Фосамак третираних жена подсећа на облик "адинамиц коштане болести" понекад видети у људи чији бубрези не успевају. Она напомиње да, некада забијена у коштаном ткиву, бисфосфоната практично никада не напусти, а у ствари, оне акумулирају у употреби. "Ови лекови се не метаболише, али се излучују или реналли [у урину] или се таложи у костима. Не постоји ... познати метод уклањања лека из костију ", написала је она.

Др Отт подстиче опрез у дугорочном употребом бисфосфоната, истичући да подржава истраживање њихова корисна дејства-али само за првих 5 година. "Верујем да тренутни докази указују да бисфосфонати треба да се заустави после 5 година." Она је додала, "Тхе бисфосфонати у дозама користи данас сузбије формирање костију у већој мери него других анти-ресорбинг лекова, тако да је могуће да би мицродамаге акумулација развити после 15 или 20 година-само о времену између менопаузе и уобичајене појаве остеопоротиц прелома. "

Више Биспхоспхонате Лоша вест: То није само у костима
Токсичност ГИ (или Како да легне са важећим клиничког испитивања)
Као да ови проблеми нису били довољно лоше, бисфосфонати су такође потенцијално деструктивна до горњег гастроинтестиналног (ГИ) тракта, укључујући уста, једњака, желуца, можда и виличне кости. Како је наведено у званичном ФДА одобрила Фосамак етикете, "Фосамак, као и друге бисфосфоната, може изазвати локалну иритацију слузокоже горњег гастроинтестиналног. Једњака нежељена искуства, као што су и једњака езофагитис улкуса и једњака ерозије, повремено са крварењем и ретко праћена једњака стриктуре или перфорације, пријављени су код пацијената који примају терапију Фосамак. У неким случајевима, ово су озбиљна и потребна хоспитализација "Недавни извештаји су чак повезане његово коришћење од рака једњака..

Тешко је знати колико је уобичајено ове врсте су ГИ компликација. У оригиналних клиничких испитивања Мерцк је, на пример, постојала је мала разлика у учесталости нежељених ефеката ГИ између Фосамак и плацебо група. Међутим, у стварном свету лекара и пацијената, ГИ нежељени ефекти и друге Фосамак бисфосфоната су озбиљне проблем.22

Мерцк је фудгинг подаци о ГИ компликација? Не баш. Оно што овде имамо је савршен пример како великих, добро контролисан, ФДА одобрен, дрога-фирма-спонзор клиничког испитивања може да уради све како треба и даље искривљују стварност тако што лек изгледа сигурније него што заиста јесте. Ево како то ради:

Озбиљно као и биспхоспхонате везане ГИ нежељени ефекти су, то је прилично једноставно да их спрече се строго придржавате препоручених процедура за узимање лека, сви који су у основи дизајниран да би добили пилулу из уста, кроз једњак, и у и из свог стомака што је брже могуће, са што мање контакта могуће са деликатним облоге ових органа. Да би ово постигли, као и да максимално упијање, Мерк препоручује следеће:

• Узмите Фосамак прва ствар ујутро, одмах након изласка из кревета и најмање 30 минута пре конзумирања било које друге хране, пића или лекове.
• Узмите Фосамак са пуном чашом (6-8 гр) на обичној води, али не минералне воде.
• Након гутања Фосамак пилуле, пијем још 2 оз (¼ шоље) воде.
• Не лезите најмање 30 минута, а тек после јела своју прву храну за дан касније, у најмање 30 минута.

Узимајући Фосамак са сувише мало воде могу излагати једњака или желуца (желудац) облога на опасно иритира дрога, што може изазвати ништа од горушице до перфорираних чирева до рака. Лежање са лека још у вашем стомаку ризикује рефлукс од кисела, дроге оптерећене желудачног садржаја назад у једњак, где то могу да ураде озбиљну штету. Штавише, узимајући Фосамак док храна или други лекови су још у вашем стомаку значајно смањује апсорпцију лека, чиме инхибирају његову делотворност. Чак су и минерали у минералној води могу да зауставе Фосамак апсорпцију.

Дакле, након што Фосамак ујутру, нема повратка на спавање за најмање 30 минута (Шта радите у овом тренутку Гледајте ТВ Узмите пса за шетњу Прочитајте књигу??), Нити сте требали узети то пре спавања ноћу. Не можете чак узимају дрогу, а затим имају своју шољу јутарњу кафу или чај. Морате га узети на празан стомак, тако да морате да сачекате најмање пола сата пре конзумирања било шта друго. Сва одступања од ових врло строгим процедурама може да смањи дроге "терапеутске" ефекте и / или повећати шансе да ће изазвати озбиљне повреде на слузокожу горњег дела ГИТ.

Јасно је, онда, узимајући Фосамак и друге бисфосфоната је далеко од кокичара обичну таблету ујутру. Ови лекови захтевају посвећеност верски након препорученим поступцима или сте се суочи потенцијално тешке последице. За старије људе, који обично узимају много других препарата у различитим временима сваки дан и који могу лако добити збуњени о томе шта је шта, Фосамак може бити рецепт за катастрофу. Да бисте добили око ових проблема, компаније су пројектовање биспхоспхонате нове лекове који се могу узети једном недељно (нпр. Фосамак), једном месечно (на пример, Бонива), или чак једном годишње (Рецласт - од ИВ инфузија).

Сада назад на клиничким испитивањима. Знамо да су људи који воде клиничког испитивања за фармацеутских компанија иду из њиховог начин да се уверите њихови учесници пратите препоручену лек-узимање правила у Т. Дакле, то је не чуди да Мерцк не види много веома озбиљне нежељене ефекте током њене клиничког испитивања, у поређењу са плацебом, тако је омогућено да тврди-статистички говорећи, да је лек безбедан.

Не тако, мада, за људе који добијају своје рецепте од просека нервира, конвенционални ХМО ГП, који не могу имати времена, разумевање, или мотивацију да пажљиво наложити своје пацијенте и да пратите њихов дрога узимајући у благовремено начин. Вероватније је, "Узми ове пилуле и вратите се у 3 до 6 месеци. Ох, и будите сигурни да прочитате ову брошуру о исправном и погрешном начина да се узимају пилуле. Шта кажете ваше име? "

Под таквим реалним околностима, биспхоспхонате вези ГИ патологија испостави да заједнички и потенцијално врло озбиљан проблем. У ствари, ФДА је недавно известио прима више од 40 случајева рака једњака извештаје који се односе на Фосамак употребу, од чега 14 резултирало смрћу пацијента. Још 31 случајева рака једњака и 6 (смрти) везане за коришћење и других Фосамак бисфосфоната су пријављени у Европи и Јапану. Средње време од почетног дроге излагања дијагнозе рака била је само 2,1 година у САД и 1.3 година у Европи и Јапану.

Чувајте се "Деатх вилице"
Недавно, нови, веома узнемирујуће, биспхоспхонате ретко нежељено дејство-остеонекрозе вилице (ОЊ), такође познат као чељусти смрти-је настао. У ОЊ, коштаног ткива у вилици не зарасте после мање трауме, као што је вађење зуба, које оставља кост изложена и осетљива на посебно тешко до лечење бактеријске инфекције и прелома. Дугорочна антибиотска терапија и операција уклањања умире коштано ткиво може бити потребна. Повремено, велики део вилице морати да буду уклоњени.

Обично, ОЊ је неуобичајено и пре свега повезана са рака хемотерапијом, зрачењем главе или врата, терапија стероидима (нпр. кортизон), лоше здравље зуба, обољења десни, зубне хирургије, алкохолизам, и других услова. Навикнут на 1 или 2 предмета годишње, лекари у једној болници су алармирани приметити да, током 3 године, ОЊ је дијагностикован у 63 својих пацијената. Једна ствар сви ови пацијенти су имали заједничко је биспхоспхонате третман. Док је 56 од њих (89%) је пријем ИВ бисфосфоната (памидронат или золедронате) као рак хемотерапијом за најмање годину дана, 7 пацијената (11%) је узимајући само усмене бисфосфоната (Алендронат или золедрониц киселина) у стандардним дозама за остеопорозу.

Иако су бројни каснији анегдотске извештаји у вези биспхоспхонате ОЊ, Мерцк, заједно са Америцан Дентал Ассоциатион, наставити да инсистирају да је орални Фосамак (као и друге бисфосфоната) представља минималан ризик од ОЊ. Међутим, недавна систематска студија од истраживача на Универзитету Јужне Калифорније Стоматолошки факултет сугерише другачије. Оцењује електронске медицинске евиденције о пацијентима који похађају школу УСЦ стоматолошку клинику да сазнате које су имали икада користио Фосамак и које од тих касније развијеног ОЊ Они. Од 208 болесника (све жене, старости од 63 до 80) са историјом некада недеље Фосамак употребу, 9 су били третирани за ОЊ - око 4%. (Четири случаја су повезана са зуба, вађење и пет са улцерација се односе на слабо опремање зубне протезе.) Ово је била далеко већа учесталост него што је предложено од стране већине Насупрот томе, "власти". Од 4,384 УСЦ пацијената који су претрпели вађење зуба, али никада није користио Фосамак, а не ниједан развијен ОЊ.

"Ми смо рекли да је ризик са оралним бисфосфоната је занемарљива, али 4% није занемарљив," инсистирао др Парохијски Седгхизадех, који је предводио истраживачки тим УСЦ. Он истиче да се већина лекара који преписују бисфосфоната не говоре својим пацијентима о могућим ризицима дроге ", чак и уз краткорочно употребу.

Проблем је у томе, као др Отт предложио горе, лек остаје закључана у коштаног ткива за дуже време (можда ће бити потребно 10 година за ниво да одустане од половине чак и када престане да узима га). Стога, континуирано коришћење омогућава лек да се изгради до нивоа раније сматрало да постићи само високе дозе интравенске до пацијената оболелих од рака. У УСЦ Резултати су показали да ОЊ развије након узимања оралног Фосамак онолико мало као 1 годину.

Неколико тужбе су поднете против Мерцк тврдећи да Фосамак узроци ОЊ и да је Мерцк зна о ризику, али га је држећи у тајности. "Нисмо сасвим сигурни шта имамо посла са преко дуге стазе", каже др Сузан Отт изјавио је за Лос Ангелес Тимес. "Нежељени ефекти као што то треба да обичан, здраве жене размислите два пута."

Повећана Хеарт ризицима, Сувише
Најновије лоше вести о бисфосфоната тиче њихове штетне ефекте на функцију срца. Ново истраживање показује да жене које су икада користили Фосамак или Рецласт (такође назива Зомета) удвостручи ризик од развоја озбиљних атријалне фибрилације (АФ), облик срчаних аритмија. Уобичајени симптоми су светло-хеадеднесс, палпитације, бол у грудима и кратак дах, или може бити никаквих симптома уопште. АФ лечи може довести до сакупљања течности у плућима (плућни едем), срчану неуспех, као и стварање крвних угрушака који могу да путују до мозга и узрок можданог удара. Анализа три студије које покривају више од 16.000 жена, од којих су узимали лекове за остеопорозу, утврдио да 2,5% до 3% искусни атријална фибрилација, 1% до 2% искусан озбиљан, АФ, што је довело до хоспитализације или смрти.

Овај чланак је прештампан са дозволом Товнсенд Писму, испитивач алтернативне медицине . Такође је издвојен, делом, из књиге останете млади и секи са биоидентичних замене хормона од стране Џонатана Рајт МД и Лане Ленард докторирао (Смарт публикације, 2010).

Белешке

1. Хоскинг Д Цхилверс ЦЕ Цхристиансен Ц. ет ал. Спречавање губитка коштане масе са Алендронат код жена у постменопаузи испод 60 година старости. Рана Интервенција Постменопауза Цохорт Студијска група Н Енгл Ј Мед 1998;.. 338:485-492.

2. Росен ЦЈ. Клиничка пракса. Постменопауза остеопороза Н Енгл Ј Мед 2005.. 353:595-603.

3. Хемијски аналога су молекуларно-погледајте сличних, али са суптилним разликама, као што је замена једног атома угљеника за једног атома кисеоника. Бисфосфоната су аналога у природна супстанца пирофосфат на исти начин на који је Провера аналог прогестерона.

4. Смит ОДГОВОР Мерцк продаје Дип; виокк окривио [Веб страница]. ЦННМонеи.цом хттп://монеи.цнн.цом/2005/04/21/невс/фортуне500/мерцк/индек.хтм 2005.. Аццессед 24. април 2006.

5.. Меуниер, ПЈ, Ру Ц Сееман Е, ет ал. Ефекти стронцијум ранелате на ризик од прелома кичме код жена са остеопорозом постменопаузалног Н Енгл Ј Мед 2004; 350:459-468...

6. Регинстер ЈИ, Дероиси Р., Доугадос М., Јупсин сам, Колет, Ј., Ру Ц. Спречавање постменопаузалног раног губитка коштане масе од стронцијум ранелате:. Рандомизирана, две године, два пута маскирани, доза спектар, плацебом контролисана ПРЕВОС суђење Остеопорос инт 2002; 13:925-931..

7. Кости, ХГ, Хоскинг Д Девогелаер, ЈП, и сар. Искуство десет година затвора за Алендронат са остеопорозом у постменопаузи Н Енгл Ј Мед 2004;.. 350:1189-1199.

8. Ру Ц Фецхтенбаум Ј., Колта С Исаиа Г Андиа, ЈБ, Девогелаер ЈП. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fracture in young postmenopausal women with severe osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2008;67:1736–1738.

9. The researchers had grants from the US Public Health Service and the University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.

10. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1294–1301.

11. Schneider J. Should bisphosphonates be continued indefinitely? An unusual fracture in a healthy woman on long-term alendronate. Geriatrics. 2006;61:31–33.

12. She later switched to a patented combination of oral estradiol plus a progestin (norethindrone acetate), brand name Activella.

13. Schneider J. Bisphosphonates and low-impact femoral fractures: Current evidence on alendronate-fracture risk. Geriatrics. 2009;64:18–23.

14. Goh SK, Yang KY, Koh JS, et al. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a caution. J Bone Joint Surg Br. 2007;89:349–353.

15. Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, Edobor-Osula F, Lorich DG. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J Orthop Trauma. 2008;22:346–350.

16. Stepan JJ, Burr DB, Pavo I, et al. Low bone mineral density is associated with bone microdamage accumulation in postmenopausal women with osteoporosis. Bone. 2007;41:378–385.

17. Ott SM. Long-term safety of bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1897–1899.

18. Brody J. Plotting to save the structure of those aging bones. The New York Times. July 5, 2005.

19. Ott S. New treatments for brittle bones. Ann Intern Med. 2004;141:406–407.

20. Fosamax (alendronate sodium). Prescribing Information [Web page]. Merck & Co. Inc. Accessed April 26, 2006.

21. Wysowski DK. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med. 2009;360:89–90.

22. Greenspan SL, Harris ST, Bone H, et al. Bisphosphonates: safety and efficacy in the treatment and prevention of osteoporosis. Am Fam Physician. 2000;61:3731–2736.

23. Chustecka Z. Esophageal cancer in patients taking oral bisphosphonates [Web page]. Medscape Medical News. 2008. http://www.medscape.com/viewarticle/586127.24.

24. Basu N, Reid DM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. Menopause Int. 2007;13:56–59.

25. Руђеро СЛ Мехротра Б Розенберг, ТЈ, Енгрофф СЛ. Остеонекроза од вилице повезане са употребом бисфосфоната: преглед 63 случајева Орал Сург 2004; 62:527-534...

26. Едвардс, БЈ, Хеллстеин, ЈВ, Јакобсен, ПЛ, Калтман С Мариотти, Миглиорати ЦА. Упдатед. Препоруке за вођење рачуна о пацијентима који примају оралну биспхоспхонате терапије: саветодавно изјава Америцан Дентал Ассоциатион савета за научно послова Ам Ј Дент 2008; 139:1674-1677..

27. Седгхизадех ПП Стенли К., Цалигиури М., Хофкес С Ловри Б Схулер ЦФ. . Орална употреба биспхоспхонате и преваленца остеонекрозе вилице: институционалне расправе Ј Ам Дент 2009; 140:61-66..

28. Паддоцк Ц. Остеопороза лек повезан са кости у вилици смрти [Веб Паге] Медицал Невс Тодаи.. 5. јануар 2009. хттп://ввв.медицалневстодаи.цом/артицлес/134381.пхп.

29. Назад опасност Марса Л. костију дрога 'Лос Анђелес тајмс.. 3. април 2006. Доступно на адреси: Аццессед 27. април 2006.

30. Хецкберт, СР, литијум, Г., Камингс, СР, Смит, НЛ, Псати БМ. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med. 2008;168:826–831.

31. Миранда Ј. остеопороза лекови повећавају ризик од срчаних проблема. Представљено на: Груди 2008: 74. годишња скупштина Америчког колеџа у грудима лекара, 25-30 октобар 2008,, Пхиладелпхиа, ПА.