Νέα και Απόψεις Υγεία παρακολουθήσεων »

Τα διφωσφονικά: ενισχυτικά οστών ή σκληρυντικά των οστών;

από Lane Lenard διδακτορικό στις 13/02/10 στις 13:39 μ.μ.

από Lane Lenard, PhD

Τα διφωσφονικά αποτελούν πλέον την πιο ευρέως στο εμπόριο και καθορίζεται κατοχυρωμένη με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, FDA-εγκριθεί αντι-οστεοπόρωση φάρμακα. Τα διφωσφονικά μιμούνται, σε κάποιο βαθμό, τις επιπτώσεις των οιστρογόνων στα οστά, καθόσον λειτουργούν αναστέλλοντας την οστική απορρόφηση [η διαδικασία με την οποία το παλαιό οστό αφαιρεθεί για να δημιουργηθεί χώρος για νέα οστά]. Ωστόσο, όπως τα οιστρογόνα, τα φάρμακα αυτά δεν έχουν καμία δυνατότητα για την κατασκευή νέων οστών.

Επί του παρόντος οι FDA-εγκριθεί τα διφωσφονικά, συμπεριλαμβανομένου Fosamax (αλενδρονάτη), ρισεδρονάτη (ρισεδρονάτη), Didronel (etidronate), Boniva (ιβανδρονάτη), και Reclast (Zometa) (Zoledronate), με στόχο την ενίσχυση των οστών, αναστέλλοντας κανονική οστεοκλαστικής απορροφούμενο δραστηριότητα, η οποία επιβραδύνει την απώλεια της οστικής πυκνότητας (BMD), επιτρέποντας την αρχιτεκτονική σπογγώδης να σταθεροποιηθεί. Σημειώστε ότι αυτό δεν έχει να κάνει με τη σταθεροποίηση της ισορροπίας μεταξύ των οιστρογόνων και της προγεστερόνης, η αποκατάσταση των επιπέδων του ασβεστίου, ή οποιαδήποτε άλλη φυσική διαδικασία.

Όπως και πολλά άλλα πατενταρισμένα φάρμακα, τα διφωσφονικά είναι συνθετικά ανάλογα του ένα σημαντικό φυσικό χημικό οστών-κτίριο, πυροφωσφορικό, το οποίο βοηθά κανονικά δεσμεύουν το ασβέστιο με τον οστίτη ιστό μέσω μιας διαδικασίας γνωστής ως ανοργανοποίηση. Σε αντίθεση με πυροφωσφορικό, όμως, στην πραγματικότητα εμποδίζουν διφωσφονικά φυσιολογική ασβέστωση καθώς και την οστική απορρόφηση.

Μεγάλες, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτες δείχνουν γενικά ότι αυτά τα φάρμακα μπορούν να αυξήσουν την οστική πυκνότητα και πράγματι μειώνει τον κίνδυνο σπονδυλικών, το ισχίο και άλλα μη σπονδυλικών καταγμάτων σε γυναίκες με οστεοπόρωση, τουλάχιστον βραχυπρόθεσμα. Αυτή είναι η καλή είδηση. Η Merck, η εταιρεία που εμπορεύεται την κορυφαία διφωσφονικά, Fosamax (τώρα πωλούνται γενικά ως αλενδρονάτη), που κατασχέθηκαν από τα αποτελέσματα, όπως αυτά για να μετατρέψει τα ναρκωτικά σε μια υπερπαραγωγή αξίζει όσο 3,6 δισεκατομμύρια δολάρια ανά έτος. Χρήση του Fosamax και άλλων διφωσφονικών έχει αυξηθεί σε μια ιδιαίτερα ταχύ ρυθμό από το 2002, όταν η δημοσίευση της Πρωτοβουλίας για την Υγεία των Γυναικών (WHI) έχει ως αποτέλεσμα φοβισμένος τις γυναίκες μακριά από το "οιστρογόνα" αντικατάστασης, η οποία μέχρι τότε ήταν η κύρια συμβατική μέθοδος για την πρόληψη της οστεοπόρωσης .

Δυστυχώς, όλα μπορεί να μην είναι τόσο ρόδινα μετά από όλα. Δοκιμές που διαρκούν έως και 10 έτη, αρχίζουν να δημιουργούν αμφιβολίες για την μακροπρόθεσμη ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των διφωσφονικών. Το κύριο πρόβλημα είναι ότι τα διφωσφονικά, όχι μόνο άμεσα και αφύσικα, αναστέλλει την οστική απορρόφηση, επίσης αναστέλλει έμμεσα την άλλη πλευρά του νομίσματος των οστών-κτίριο, οστεοβλαστικές σχηματισμό των οστών.

Πώς η εργασία διφωσφονικά
Σε κανονικές οστικής ανακατασκευής, οστεοκλάστες πρώτο οστικό ιστό resorb, σχηματίζοντας μικρό λάκκους στη δομή των οστών. Πολύ σύντομα, οστεοβλάστες έρθει σαν μικροσκοπικές πληρώματα-επισκευής του οδικού δικτύου να συμπληρώσετε τα κοιλώματα με νέα υγιή οστά. Υπό κανονικές συνθήκες, οστεοβλάστες παραμείνει ανενεργή μέχρι οι οστεοκλάστες πρώτο πράγμα που κάνουν τους. Αν οστεοκλαστικής δραστηριότητας καταστέλλεται αρκετά, αν και, όπως είναι από τα διφωσφονικά, οστεοβλάστες δεν έχουν κοιλότητες να γεμίζουν, και έτσι σχηματισμό νέου οστού παύει. Παρά το γεγονός ότι τα οιστρογόνα αναστέλλουν επίσης οστεοκλαστικής δραστηριότητας, το κάνουν με φυσικό τρόπο, που δεν καταστέλλει οστεοβλαστικής κτίριο των οστών, που μπορεί ακόμα να τονωθεί από παράγοντες όπως η προγεστερόνη, η τεστοστερόνη ή το στρόντιο.

Έτσι, η φυσική του κόστους των διφωσφονικών που προκαλείται από τη σταθεροποίηση των οστών είναι φυσιολογικό να παγώσει οστικής ανακατασκευής σε ένα άκρως αφύσικη κατάσταση.

Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες της καταστολής Κανονική οστικής ανακατασκευής
Τι σημαίνει αυτό για την υγεία των οστών σε μακροπρόθεσμη βάση; Αυτό είναι ένα κρίσιμο ερώτημα, γιατί δεν υπάρχει τέτοιο πράγμα όπως η βραχυχρόνια θεραπεία με αυτά τα φάρμακα. Μια γυναίκα αρχίζει να λαμβάνουν διφωσφονικά σε ηλικία 55 ετών θα μπορούσε εύκολα να εξακολουθούν να λαμβάνουν 25 ή 30 χρόνια αργότερα, αν θα παραμείνει υγιές και μπορεί να τους ανεχτεί. Η μεγαλύτερη μελέτη μέχρι στιγμής αναφερθεί-10 χρόνια με Fosamax-προφανώς αποδεικνύεται καμία αύξηση στο ποσοστό καταγμάτων κατά τα τελευταία χρόνια. Ωστόσο, ο σχεδιασμός αυτής της Merck την αιγίδα μελέτη έχει επικριθεί.

Μια άλλη πολύ μικρότερη κλινική δοκιμή - πραγματοποιούνται ανεξάρτητα από την άμεση επίδραση της φαρμακευτικής εταιρείας, παρουσίασε μια πολύ διαφορετική ιστορία. Οι ερευνητές παρακολούθησαν 9 γυναίκες με οστεοπενία ή οστεοπόρωση, ο οποίος είχε ήδη λάβει Fosamax για 3 έως 8 ετών (μερικοί είχαν επίσης τη λήψη Premarin) και είχαν αναπτύξει nonspinal κατάγματα (στο κάτω μέρος της πλάτης, τα πλευρά, τα οστά του ισχίου, του μηρού και) κατά την εκτέλεση κανονική καθημερινές δραστηριότητες όπως το περπάτημα, όρθια, ή γύρω από στροφή. Οι θέσεις αυτών των καταγμάτων ήταν ασυνήθιστο για τις γυναίκες με οστεοπόρωση, και κανένα από τα κατάγματα ήταν συνδεδεμένη με μια πτώση ή άλλο τραύμα. Τα κατάγματα που είχε συμβεί νωρίτερα στις γυναίκες που παίρνουν τόσο Fosamax και Premarin, γεγονός που υποδηλώνει μία πρόσθετη επίδραση στην οστική απορρόφηση.

Δεδομένου ότι οι γυναίκες συνέχισαν τη λήψη Fosamax κατάγματα, ενώ οι θεραπευτικές τους, οι ερευνητές πήραν την ευκαιρία να μελετήσουν τις επιπτώσεις του φαρμάκου στη διαδικασία επούλωσης. Αυτό που διαπιστώθηκε ότι δεν ήταν ενθαρρυντική. Στις περισσότερες από τις γυναίκες, την επούλωση των καταγμάτων επιβραδύνθηκε σημαντικά, λαμβάνοντας μήνες ή και χρόνια περισσότερο από ό, τι θα έπρεπε να έχει. Ένα σπασμένο γοφό της γυναίκας (κάταγμα μηριαίου άξονα) χρειάστηκαν περισσότερο από δύο χρόνια για να επουλωθούν, παρά το γεγονός ότι οι γιατροί της είχαν το κάταγμα αντιμετωπίζεται επιθετικά, χρησιμοποιώντας μεταλλικές βίδες και βέργες, καθώς και οστικό μόσχευμα. Στις περισσότερες από τις γυναίκες, όταν η φαρμακευτική αγωγή διακόπηκε, τα κατάγματα θεραπεύονται ικανοποιητικά.

Οι ερευνητές πραγματοποίησαν επίσης βιοψιών των οστών σε μια τοποθεσία μακριά από τα κατάγματα, η οποία είχε ως στόχο να τους δώσει μια ιδέα για την υγεία των οστών των γυναικών γενικότερα. Βρήκαν μια εντυπωσιακά σοβαρή κατάθλιψη της οστικής-σχεδόν 100-φορές χαμηλότερο σε ορισμένες από τις ασθενείς από ό, τι έχει βρεθεί σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η επιδείνωση στην υγεία των οστών ήταν σχεδόν βέβαιο ότι οφείλεται στη θεραπεία Fosamax, και ότι ήταν πιθανώς επιδεινώνεται από τη συγχορήγηση με οιστρογόνα Fosamax, δεδομένου ότι τόσο ο κύκλος εργασιών καταστολή των οστών.

Η εμπειρία μιας γυναίκας με το Fosamax
Σε μία περίπτωση αναφερθεί στην ιατρική βιβλιογραφία, Τζένιφερ Π. Schneider, MD, PhD, ένας γιατρός από το Tucson, Αριζόνα, περιέγραψε την προσωπική εμπειρία της με το Fosamax. Στην ηλικία των 59, ο Dr Schneider, ο οποίος είχε περάσει στην εμμηνόπαυση πρόωρα στις αρχές του '40 της, ήταν καβάλα σε ένα νέο μετρό της Νέας Υόρκης, όταν το αυτοκίνητο παρορμηθεί. Αν και το μηριαίο οστό είναι συνήθως ένα από τα ισχυρότερα οστά του σώματος, που δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Γηριατρικής ότι, όταν το αυτοκίνητο ταλαντεύτηκε, που "μετατοπίζεται όλο το βάρος της στο ένα πόδι, ένιωσε την θραύση των οστών, και έπεσε στο πάτωμα του τρένου. "Η φωτογραφία δείχνει μια ακτινογραφία του μηρού Δρ θρυμματισμένων της Schneider.

Κατά τη στιγμή της μοιραίας με το μετρό της, η Δρ η Schneider είχε βιώνει πόνο στο δεξί μηρό της για περίπου 3 μήνες, και το σπινθηρογράφημα οστών εβδομάδα πριν είχε δείξει ένα κάταγμα άγχος του μηρού δεξιά της. Είχε επίσης τη λήψη Fosamax για περίπου επτά χρόνια, εκτός από το ασβέστιο και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης συμβατικών (Premarin + Provera).

Μετά το σπάσιμο, οι γιατροί της την έπεισε να συνεχίσουν να λαμβάνουν Fosamax, απορρίπτοντας τις ανησυχίες της σχετικά με το δυναμικό της για την καταστολή των οστών-δηλαδή, τη θεραπεία, καθώς μόνο «μια θεωρητική δυνατότητα." Ωστόσο, παρά την επιθετική θεραπεία για περισσότερο από εννέα μήνες, συμπεριλαμβανομένων των ηλεκτρικών οστών διέγερση και δύο χειρουργικές επεμβάσεις για να εμφυτεύσει ολοένα και μεγαλύτερα μεταλλικές ράβδους, κάταγμα της αρνήθηκε να επουλωθούν. Τέλος, αυτή σταμάτησε το φάρμακο για το δικό της, και εντός έξι μηνών από τα θραύσματα του οστού άρχισε τελικά να ενωθούν.

Ο Δρ Schneider παρέμεινε μακριά Fosamax για δύο χρόνια, διάστημα κατά το οποίο ήταν σε θέση να ανακτήσει το φυσιολογικό επίπεδο της δραστηριότητας. Ωστόσο, δεδομένου ότι σπινθηρογραφήματα οστών της έδειχναν ότι η οστική πυκνότητα της είχε αρχίσει να μειώνεται κάπως, οι γιατροί της την συμβούλεψε να αρχίσετε να παίρνετε Fosamax και πάλι. Διστακτικά, συμφώνησε. Περίπου ένα χρόνο αργότερα, όμως, κατά την έγερση από το κρεβάτι ένα πρωί, ένιωσε ένα πόνο στο δεξί της πόδι σε κάθε βήμα. Φοβούμενη το ενδεχόμενο ενός άλλου μη τραυματική κάταγμα κόπωσης, που και πάλι σταμάτησε τη λήψη του Fosamax, αλλά το σπινθηρογράφημα των οστών 2 μήνες αργότερα αποκάλυψε ότι είχε υποστεί κάταγμα πράγματι άγχος στο πόδι (το δεύτερο μετατάρσιο οστό).

Για δεύτερη φορά μέσα σε 4 χρόνια, ο Dr Schneider είχε σπάσει ένα κόκκαλο που οφείλεται σε κανένα συγκεκριμένο τραύμα. Αυτή τη φορά, αντί του Fosamax, άρχισε να παίρνει συμπληρώματα ασβεστίου, του στόματος οιστραδιόλη και προγεστερόνη από το στόμα [φυσικής προγεστερόνης σε μορφή χαπιού]. Φορώντας παπούτσια ανθεκτικό να υποστηρίξει το πόδι της, άρχισε να περπατά ένα μίλι κάθε μέρα, και μετά από αρκετούς μήνες, κάταγμα στο πόδι που θεραπεύεται τελικά. Παραμένοντας σε αυτό το σχήμα από τότε, που δεν έχει υποστεί καμία νέα κατάγματα.

Ο Δρ Schneider δεν είναι μόνη στην εμπειρία της θραύσης. Αφότου δημοσίευσε τη δική του «υπόθεση» της ιστορίας το 2006, είχε στείλει πολλές αδημοσίευτες εκθέσεις των άλλων που είχαν παρόμοια κατάγματα. Συνεχίζοντας την έρευνα του θέματος, αναθεώρησε πρόσφατα τις τρέχουσες γνώσεις σχετικά με αυτό το φαινόμενο. Εν τω μεταξύ, δύο άλλα έγγραφα, ένας από τους γιατρούς στη Σιγκαπούρη και η άλλη από το Νοσοκομείο Ειδικής Χειρουργικής στη Νέα Υόρκη έχουν τεκμηριωθεί ανεξάρτητα από συνολικά 87 άνδρες και γυναίκες , ο οποίος είχε «χαμηλής ενέργειας», «χαμηλής έντασης», «εύθραυστο», ή «άτυπα» κατάγματα που σχετίζονται με τη χρήση του Fosamax ή άλλων διφωσφονικών. Φαίνεται ότι αυτά τα ασυνήθιστα τα κατάγματα έχουν διάφορα πράγματα από κοινού:

• Οι περισσότεροι ασθενείς λάμβαναν Fosamax για 4 έως 7 έτη πριν από την εκδήλωση.
• Το κάταγμα ήταν συχνά προηγείται εντοπισμένος πόνος στο μηρό για 1 εβδομάδα έως 2 χρόνια.
• Μερικοί ασθενείς είχαν υποστεί κατάγματα στο αντίθετο μηρό τους 2 με 4 χρόνια νωρίτερα.
• Τα κατάγματα που σχετίζονται με «χαμηλής ενέργειας» γεγονότα, όπως η ενεργοποίηση, και οι ασθενείς συχνά θα μπορούσε να αισθανθεί τη θραύση των οστών πριν από την πτώση.

Ασθενείς με διφωσφονικά που σχετίζονται με τα κατάγματα του μηριαίου άξονα παρουσιάζουν συχνά μια συγκεκριμένη και ασυνήθιστη μορφή του κατάγματος που είναι ορατό στις ακτινογραφίες. Σε μία έρευνα των ανδρών και των γυναικών που εισέρχονται σε κέντρο τραύματος, όπως κατάγματα 70 εντοπίστηκαν κατά τη διάρκεια μιας 5-ετή περίοδο. Η ασυνήθιστη ακτίνων-Χ μοτίβο παρατηρήθηκε μόνο σε 1 ασθενή ο οποίος δεν λάμβαναν θεραπεία με Fosamax. Με άλλα λόγια, η ασυνήθιστη μορφή του κατάγματος ήταν συγκεκριμένα το 98% του Fosamax patients.15

Ίσως η πιο περίεργη πτυχή αυτών των Fosamax που σχετίζονται με κατάγματα είναι ότι τείνουν να εμφανίζονται στο ανώτερο μηρό. Θυμηθείτε, αυτό των οστών αποτελείται κυρίως από σκληρό, πάχους του φλοιού των οστών, και είναι συνήθως η ισχυρότερη των οστών του σώματος. Στα περισσότερα υγιή άτομα, τα κατάγματα του μηριαίου οστού, όπως αυτά εμφανίζονται μόνο μετά από μεγάλες, υψηλής ενέργειας τραύμα, όπως πτώση από μεγάλο ύψος ή ένα αυτοκινητικό ατύχημα. Αυτό έρχεται σε έντονη αντίθεση με το τυπικό της οστεοπόρωσης που σχετίζονται με κατάγματα, που συμβαίνουν σε σχετικά μαλακό, σπογγώδες οστό εξασθενημένο (για παράδειγμα, στον τροχαντήρα του ισχίου, του καρπού, των πλευρών) ακόλουθο (ή μερικές φορές προηγείται) σχετικά ήπιο τραύμα, όπως γλιστρήσουν και πτώση. Όπως ο Dr Schneider επισημαίνει στην πρόσφατη ανασκόπηση της, ο μηρός είναι «απίθανο να σπάσει σε χαμηλής ενέργειας τραύμα εκτός εάν ακραίες οστεοπόρωση present.14 Οι εκθέσεις των πολλαπλών περιπτώσεων χαμηλές επιπτώσεις μηριαίου καταγμάτων σε ασθενείς που ελάμβαναν alendronate [Fosamax] για πολλά χρόνια, μια σπάνια περίπτωση στο παρελθόν, ως εκ τούτου, ζήτησε την περαιτέρω μελέτη της πιθανής σύνδεσης μεταξύ alendronate και όπως κατάγματα. "13 \

Πώς μπορεί να προωθήσει διφωσφονικά νέων καταγμάτων
Δεδομένου ότι ο τρόπος ανακατασκευής των οστών πραγματοποιείται κανονικά, είναι εύκολο να καταλάβει κανείς γιατί τα διφωσφονικά μπορεί να αναστέλλει την επούλωση του κατάγματος (ακόμη και αν πολλοί γιατροί διστάζουν να το παραδεχτούν), αλλά και το πώς θα μπορούσε να προωθήσει στην πράξη νέων καταγμάτων ενώ υποτίθεται ότι πρέπει να τους εμποδίζουν φαίνεται ότι είναι λιγότερο προφανής. Τρέχουσα σκέψης σε αυτό το παράδοξο έχει ως εξής:

Τα τυπικά άγχος της καθημερινής ζωής τείνουν να προκαλούν τα οστά να αναπτυχθούν μικρορωγμές. Υπό κανονικές συνθήκες σε κατά τα άλλα υγιείς ανθρώπους, οι μικρορωγμές προκαλούν οστεοκλάστες και οστεοβλάστες την άνοιξη σε δράση για την αποκατάσταση των ζημιών, διακριτικά και χωρίς αρνητικές επιπτώσεις. Ωστόσο, αν οστική ανακατασκευή (κύκλος εργασιών) είναι έντονα αναστέλλεται, όπως είναι αναμφισβήτητα από τα διφωσφονικά, οι οστεοκλάστες και οστεοβλάστες δεν μπορούν να κάνουν τη δουλειά τους, και έτσι, η microcrack βλάβη-σαν πολυταξιδεμένος, αλλά δεν έχουν συντηρηθεί σωστά δρόμο σφυροκόπησε με βαριά κυκλοφορία κατά τη διάρκεια πολλών χρόνια-αναπτύσσει συνεχώς διευρυνόμενες ρωγμές και βάραθρα. Η υπόθεση αυτή έχει πρόσφατα υποστηρίχθηκε από Τσέχους ερευνητές, που διαπίστωσαν ότι, σε γυναίκες με χαμηλή οστική πυκνότητα, Fosamax θεραπεία που κρατά το σώμα του "δρόμου πληρώματα επισκευής" από τη δουλειά-οδήγησε σε αύξηση της συσσώρευσης μικρορωγμές.

Ας είμαστε σαφείς για κάτι: παρά το γεγονός ότι αυξάνει την οστική πυκνότητα Fosamax, μπορεί ακόμα να κάνει τα οστά πιο πιθανό να κάταγμα σε μακροπρόθεσμη βάση. Σε πειραματόζωα, Fosamax που προκαλείται από υπερβολική της οστικής ανακατασκευής αύξησε την εμφάνιση της μικρορωγμές από 2 - 7-πλάσια. Συσσώρευση αυτών των μικρών, χωρίς την κατοπινή του επισκευή, λόγω των ενεργειών των διφωσφονικών-φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο καταγμάτων, ενώ την καθυστέρηση ή την παρεμπόδιση της επούλωσης.

Εν ολίγοις, αν και την αντοχή των οστών φαίνεται toincrease λόγω της θεραπείας Fosamax, στην πραγματικότητα, η χρήση των κατοχυρωμένων με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας φάρμακο αυτό έχει συσχετιστεί με μείωση κατά 20% στην ανθεκτικότητα των οστών (δηλαδή, την ικανότητά της να αντέξει πίεση κάμψης χωρίς να σπάσει). Ο Δρ Susan M. Ott του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον, Σιάτλ, συγκρίνει διφωσφονικών που έλαβαν οστά σε ένα παλιό δέντρο. Υπό την πίεση ενός ισχυρού ανέμου, τα νεώτερα δέντρα είναι αρκετά ευέλικτες ώστε να λυγίσει εύκολα χωρίς να σπάνε. Ωστόσο, τα μεγαλύτερα, πυκνότερα δέντρα, αντιμέτωποι με μια σοβαρή ανεμοθύελλα, είναι λιγότερο σε θέση να λυγίσει και να σπάσει απότομα μόνο σε δύο. "Πολλοί άνθρωποι πιστεύουν ότι τα φάρμακα αυτά είναι« οικοδόμοι των οστών, "έγραψε σε μια επιστολή προς έναν ιατρικό περιοδικό,« αλλά τα στοιχεία δείχνουν ότι είναι πραγματικά οστά σκληρυντικά. »(Υπογράμμιση δική μου.)

Σε ένα κύριο άρθρο στο περιοδικό Journal of Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, ο Δρ Ott πρότεινε ότι οστίτη ιστού στην Fosamax που έλαβαν οι γυναίκες μοιάζει με μια μορφή "Αδυναμική οστική νόσος" μερικές φορές εμφανίζονται σε ανθρώπους των οποίων οι νεφροί αδυνατούν. Επισημαίνει ότι, μετά την βολεμένη στον ιστό των οστών, διφωσφονικά σχεδόν δεν αφήνουν ποτέ, και στην πραγματικότητα, αυτοί συσσωρεύονται με τη χρήση. "Δεν Αυτά τα φάρμακα μεταβολίζονται, αλλά είτε απεκκρίνονται μέσω των νεφρών [στα ούρα] ή κατατεθεί μέσα οστά. ... Δεν υπάρχει καμία γνωστή μέθοδο για την απομάκρυνση του φαρμάκου από τα οστά, "έγραψε.

Ο Δρ Ott εφιστά την προσοχή στην μακροχρόνια χρήση των διφωσφονικών, επισημαίνοντας ότι η έρευνα υποστηρίζει τις ευεργετικές τους επιδράσεις, αλλά μόνο για τα πρώτα 5 έτη. "Πιστεύω ότι η τρέχουσα εμπειρία δείχνει ότι τα διφωσφονικά θα πρέπει να διακοπεί μετά από 5 χρόνια.» Και πρόσθεσε: "Τα διφωσφονικά σε δόσεις που χρησιμοποιούνται σήμερα την καταστολή των οστών σε μεγαλύτερο βαθμό από ό, τι τα άλλα αντι-απορροφούμενο φάρμακα, έτσι ώστε να είναι δυνατή η συσσώρευση θα μικροβλαβών ανάπτυξη μετά από 15 ή 20 χρόνια-μόνο για το χρονικό διάστημα μεταξύ της εμμηνόπαυσης και τη συνηθισμένη εμφάνιση των οστεοπορωτικών καταγμάτων. "

Περισσότερα Διφωσφονικό κακά νέα: Δεν είναι μόνο στα οστά σας
GI τοξικότητας (ή Πώς να Ξαπλώστε με Ισχύει κλινικές δοκιμές)
Όπως και αν τα προβλήματα αυτά δεν ήταν αρκετά κακό, διφωσφονικά είναι επίσης δυνητικά καταστροφικό για το ανώτερο γαστρεντερικό (GI) σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του στόματος, του οισοφάγου, του στομάχου, και, ενδεχομένως, γνάθο. Όπως σημειώνεται στην επίσημη εγκεκριμένα από τον FDA ετικέτας Fosamax, "Fosamax, όπως τα άλλα διφωσφονικά, μπορεί να προκαλέσουν τοπικό ερεθισμό του ανώτερου γαστρεντερικού βλεννογόνου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του οισοφάγου, όπως οισοφαγίτιδα, έλκη του οισοφάγου, του οισοφάγου και διαβρώσεις, ενίοτε με αιμορραγία και σπάνια ακολουθούμενες από οισοφαγική στένωση ή διάτρηση, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Fosamax. Σε ορισμένες περιπτώσεις, αυτά ήταν σοβαρά και χρειάστηκε νοσηλεία. "Πρόσφατες εκθέσεις έχουν συνδέσει τη χρήση του ακόμα και σε καρκίνο του οισοφάγου.

Είναι δύσκολο να γνωρίζουμε ακριβώς πόσο κοινό είναι αυτά τα είδη των επιπλοκών από το γαστρεντερικό. Στην αρχική κλινική της Merck μελέτες, για παράδειγμα, υπήρξε μικρή διαφορά στη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ΓΕ μεταξύ του Fosamax και τις ομάδες του εικονικού φαρμάκου. Ωστόσο, στον πραγματικό κόσμο των γιατρών και των ασθενών, GI παρενέργειες της Fosamax και άλλα διφωσφονικά είναι μια σοβαρή problem.22

Είναι η Merck παραποιήσει τα στοιχεία για επιπλοκών από το γαστρεντερικό; Όχι πραγματικά. Αυτό που έχουμε εδώ είναι ένα τέλειο παράδειγμα του πώς μια μεγάλης κλίμακας, καλά ελεγχόμενη, εγκεκριμένα από τον FDA, τα ναρκωτικά με χορηγό εταιρεία κλινική δοκιμή μπορεί να κάνει όλα σωστά και εξακολουθεί να στρεβλώνει την πραγματικότητα κάνοντας ένα φάρμακο φαίνεται ασφαλέστερο από ό, τι είναι πραγματικά. Εδώ είναι πώς αυτό λειτουργεί:

Σοβαρές οι διφωσφονικών από το γαστρεντερικό, οι παρενέργειες είναι, είναι αρκετά απλό να τους αποτρέψει από το οποίο θα ακολουθεί πιστά τις συνιστώμενες διαδικασίες για τη λήψη του φαρμάκου, τα οποία είναι βασικά σχεδιασμένο για να πάρει το χάπι από το στόμα σας, μέσω του οισοφάγου σας, καθώς και προς και έξω από το στομάχι σας το συντομότερο δυνατό, με το μικρό δυνατή επαφή με τις λεπτές επενδύσεις αυτών των οργάνων. Για να επιτευχθεί αυτό, αλλά και για μεγιστοποίηση της απορρόφησης, η Merck συνιστά τα εξής:

• Πάρτε Fosamax πρώτο πράγμα το πρωί, αμέσως μετά την έγερση από το κρεβάτι και για τουλάχιστον 30 λεπτά πριν την κατάποση οποιοδήποτε άλλο φαγητό, ποτό, ή φαρμακευτική αγωγή.
• Πάρτε Fosamax με ένα γεμάτο ποτήρι (6-8 ουγκιά) των απλών νερό, αλλά όχι μεταλλικό νερό.
• Μετά την κατάποση του χαπιού Fosamax, πιείτε άλλα 2 oz (¼ φλιτζανιού) νερό.
• Μην ξαπλώνετε για τουλάχιστον 30 λεπτά και όχι μετά από το φαγητό μέχρι να πάρουν το πρώτο γεύμα της ημέρας, τουλάχιστον 30 λεπτά αργότερα.

Λαμβάνοντας Fosamax με πολύ λίγο νερό μπορεί να εκθέσει την οισοφάγου ή του στομάχου (στομάχι) επένδυση στο ερεθιστικό επικίνδυνα ναρκωτικά, η οποία μπορεί να προκαλέσει τίποτα από την καούρα με διάτρητο έλκη με τον καρκίνο. Ξαπλωμένος με το φάρμακο παραμένει στο στομάχι σας κινδυνεύει παλινδρόμηση των όξινων, φάρμακο-φορτωμένο περιεχόμενο του στομάχου στον οισοφάγο, όπου μπορούν να κάνουν σοβαρή ζημιά. Επιπλέον, λαμβάνοντας Fosamax ενώ τα τρόφιμα ή άλλα meds είναι ακόμα στο στομάχι σας, μειώνει σημαντικά την απορρόφηση του φαρμάκου, αναστέλλοντας έτσι την αποτελεσματικότητά του. Ακόμη και τα μέταλλα σε μεταλλικό νερό μπορούν να εμποδίζουν την απορρόφηση Fosamax.

Έτσι, μετά τη λήψη Fosamax το πρωί, είναι ότι δεν υπάρχει γυρισμός στο κρεβάτι για τουλάχιστον 30 λεπτά (Τι μπορείτε να κάνετε κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου Παρακολουθήστε τηλεόραση Πάρτε το σκυλί για έναν περίπατο Διαβάστε ένα βιβλίο;?)? Ούτε θα έπρεπε να πριν από τον ύπνο το βράδυ. Δεν μπορείτε να πάρετε το φάρμακο, ακόμη και τότε το φλυτζάνι πρωινού σας καφέ ή τσάι. Θα πρέπει να το πάρετε με άδειο στομάχι, έτσι πρέπει να περιμένετε τουλάχιστον μισή ώρα πριν από την κατανάλωση οτιδήποτε άλλο. Τυχόν αποκλίσεις από αυτές τις πολύ αυστηρές διαδικασίες μπορεί να μειώσει του φαρμάκου "θεραπευτικές" εφέ και / ή να αυξήσει τις πιθανότητες που θα προκαλέσει σοβαρό τραυματισμό στο βλεννογόνο του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα σας.

Σαφώς, λοιπόν, λαμβάνοντας Fosamax και άλλα διφωσφονικά απέχει παρασάγγας από το σκάσει ένα συνηθισμένο χάπι το πρωί. Αυτά τα φάρμακα απαιτούν μια δέσμευση για θρησκευτικά μετά τις συνιστώμενες διαδικασίες ή θα έχει να αντιμετωπίσει δυνητικά ολέθριες συνέπειες. Για τους ηλικιωμένους ανθρώπους, που παίρνουν συνήθως πολλά άλλα meds σε διαφορετικές ώρες κάθε μέρα και που μπορεί εύκολα να πάρει σύγχυση σχετικά με το ποια είναι ποια, Fosamax μπορεί να είναι μια συνταγή για καταστροφή. Για να πάρετε γύρω από αυτά τα προβλήματα, οι εταιρείες έχουν το σχεδιασμό νέων φαρμάκων διφωσφονικό, το οποίο μπορεί να λαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα (π.χ. Fosamax), μία φορά το μήνα (π.χ., Boniva), ή ακόμα και μία φορά το χρόνο (Reclast - με ενδοφλέβια έγχυση).

Τώρα, πίσω στις κλινικές δοκιμές. Γνωρίζουμε ότι οι άνθρωποι που διευθύνουν τις κλινικές δοκιμές για τις φαρμακευτικές εταιρείες να βγουν έξω από το δρόμο τους για να βεβαιωθείτε ότι τους συμμετέχοντες ακολουθούν την προτεινόμενη χρήση ναρκωτικών κανόνες σε ένα Τ. Επομένως, δεν αποτελεί έκπληξη ότι η Merck δεν βλέπετε πάρα πολλές σοβαρές παρενέργειες κατά τη διάρκεια κλινικές δοκιμές της, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ώστε να μπορέσει να διεκδικήσει-στατιστικά-μιλώντας ότι το φάρμακο είναι ασφαλές.

Δεν είναι έτσι, όμως, για τους ανθρώπους που παίρνουν τις συνταγές τους από βιασύνη το μέσο όρο, τα συμβατικά HMO GP, ο οποίος μπορεί να μην έχουν το χρόνο, την κατανόηση, ή κίνητρο να αναθέσει προσεκτικά του / της και τους ασθενείς να παρακολουθούν τους τη χρήση ναρκωτικών στην έγκαιρη τρόπο. Πιο πιθανό, είναι, "Πάρε αυτά τα χάπια και να επιστρέψει σε 3 έως 6 μήνες. Αχ, και να είστε βέβαιος να διαβάσετε αυτό το φυλλάδιο σχετικά με το δικαίωμα και λάθος τρόπους για να λάβει τα χάπια. Τι λέτε το όνομά σας ήταν; "

Υπό αυτές τις πραγματικές συνθήκες, με διφωσφονικά από το γαστρεντερικό, παθολογία αποδεικνύεται ότι είναι μια συνηθισμένη και πιθανώς πολύ σοβαρό πρόβλημα. Στην πραγματικότητα, το FDA έχει πρόσφατα αναφερθεί δέχονται περισσότερες από 40 αναφορές περιστατικών καρκίνου του οισοφάγου που σχετίζονται με τη χρήση Fosamax, εκ των οποίων 14 κατέληξαν σε θάνατο του ασθενούς. Άλλοι έχουν 31 περιπτώσεις καρκίνου του οισοφάγου (και 6 θάνατοι) συνδέονται με τη χρήση του Fosamax και άλλα διφωσφονικά έχουν αναφερθεί στην Ευρώπη και την Ιαπωνία. Ο μέσος χρόνος από την αρχική έκθεση στο φάρμακο για τη διάγνωση του καρκίνου ήταν μόλις 2,1 χρόνια στις ΗΠΑ και 1,3 χρόνια στην Ευρώπη και την Ιαπωνία.

Beware "Θάνατος σιαγόνες"
Πρόσφατα, μια νέα, πολύ ενοχλητικό, σπάνιες ανεπιθύμητες επιπτώσεις-διφωσφονικών οστεονέκρωση της γνάθου (οστεονέκρωση της γνάθου), επίσης γνωστή ως σαγόνι του θανάτου-έχει προκύψει. Σε ONJ, ο ιστός των οστών της γνάθου δεν επουλώνονται μετά τους μικροτραυματισμούς, όπως εξαγωγή δοντιού, η οποία αφήνει το κόκαλο εκτεθειμένες και ευάλωτες σε ένα ιδιαίτερα δύσκολο να θεραπευθούν βακτηριακή λοίμωξη και κάταγμα. Η μακροχρόνια θεραπεία με αντιβιοτικά και η χειρουργική επέμβαση για να αφαιρέσει πεθαίνουν οστίτη ιστό μπορεί να απαιτηθεί. Περιστασιακά, ένα μεγάλο μέρος της κάτω γνάθου μπορεί να χρειαστεί να αφαιρεθεί.

Κανονικά, οστεονέκρωση της γνάθου είναι ασυνήθιστο και συνδέεται κυρίως με τον καρκίνο χημειοθεραπεία, ακτινοβολία της κεφαλής ή του λαιμού, θεραπεία με στεροειδή (π.χ. κορτιζόνη), η κακή υγεία των δοντιών, την ουλίτιδα, οδοντιατρική χειρουργική επέμβαση, η κατάχρηση αλκοόλ, και άλλες συνθήκες. Εξοικειωμένοι με 1 ή 2 περιστατικά το χρόνο, οι γιατροί σε ένα νοσοκομείο ανησύχησαν να σημειωθεί ότι, σε ένα 3-ετών, ONJ είχαν διαγνωστεί σε 63 από τους ασθενείς τους. Το ένα πράγμα όλοι οι ασθενείς είχαν κοινό ήταν η θεραπεία με διφωσφονικά. Ενώ 56 από αυτούς (89%) είχαν λάβει IV διφωσφονικά (παμιδρονάτη ή Zoledronate) ως χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου για τουλάχιστον ένα χρόνο, 7 από τους ασθενείς (11%) είχε μόνο τη λήψη από του στόματος διφωσφονικά (αλενδρονάτη ή ζολεδρονικό οξύ) σε κανονικές δόσεις για την οστεοπόρωση.

Αν και υπήρξαν πολλές μεταγενέστερες ανέκδοτες εκθέσεις των διφωσφονικών που σχετίζονται με οστεονέκρωση της γνάθου, η Merck, μαζί με την Αμερικανική Οδοντιατρική Ομοσπονδία, να συνεχίσει να επιμένει ότι η από του στόματος Fosamax (καθώς και άλλα διφωσφονικά) ενέχει ελάχιστο κίνδυνο οστεονέκρωση της γνάθου. Ωστόσο, μια πρόσφατη συστηματική μελέτη από ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας Οδοντιατρικής Σχολής του δείχνει το αντίθετο. Θα αξιολογηθούν τα ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία των ασθενών που παρακολουθεί την USC οδοντιατρείο σχολείο για να μάθετε ποια είχε χρησιμοποιήσει ποτέ Fosamax και ποια από αυτά θα αναπτυχθεί στο μέλλον οστεονέκρωση της γνάθου. Από τους 208 ασθενείς (όλες οι γυναίκες, ηλικίας 63 έως 80) με την ιστορία του μόλις-α-εβδομάδας χρήση Fosamax, 9 είχαν υποβληθεί σε θεραπεία για οστεονέκρωση της γνάθου - περίπου 4%. (Τέσσερις υποθέσεις που σχετίζονται με εξαγωγές δοντιών, και πέντε με έλκος που σχετίζονται με κακή τοποθέτηση οδοντοστοιχίες.) Αυτή ήταν μια πολύ μεγαλύτερη συχνότητα από ό, τι είχε προταθεί από τους περισσότερους "αρχές". Αντίθετα, από τις 4.384 ασθενείς USC που είχαν υποβληθεί σε αφαίρεση δοντιών, αλλά δεν είχαν χρησιμοποιήσει ποτέ δεν Fosamax, ούτε μία οστεονέκρωση της γνάθου αναπτύσσεται.

«Μας είπαν ότι ο κίνδυνος με την από του στόματος διφωσφονικά είναι αμελητέα, αλλά το 4% δεν είναι αμελητέο," επέμεινε ο Δρ Πάρις Sedghizadeh, ο οποίος ηγήθηκε της ερευνητικής ομάδας USC. Επισημαίνει ότι οι περισσότεροι γιατροί που συνταγογραφούν τα διφωσφονικά δεν λένε στους ασθενείς τους σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους των φαρμάκων, ακόμη και με βραχυπρόθεσμη χρήση.

Το πρόβλημα είναι ότι, όπως ο δρ Ott προτείνεται ανωτέρω, το φάρμακο παραμένει κλειδωμένο σε οστίτη ιστού για μεγάλο χρονικό διάστημα (μπορεί να χρειαστούν 10 χρόνια για τα επίπεδα για να μειωθεί κατά το ήμισυ, ακόμη και μόλις σταματήσετε να παίρνετε αυτό). Έτσι, επιτρέπει τη συνεχή χρήση του φαρμάκου για τη δημιουργία σε επίπεδα που παλαιότερα θεωρούνταν ότι μπορεί να επιτευχθεί μόνο με υψηλή δόση ενδοφλέβια χορήγηση σε ασθενείς με καρκίνο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι USC ONJ θα μπορούσε να αναπτυχθεί μετά τη λήψη από του στόματος Fosamax για μόλις 1 έτους.

Πολλές αγωγές έχουν κατατεθεί εναντίον της Merck ισχυριζόμενος ότι Fosamax ONJ αιτίες και ότι η Merck έχει γνωστή για τον κίνδυνο, αλλά έχει τη διατήρησή της στο σκοτάδι. "Δεν είμαστε αρκετά σίγουροι για το τι έχουμε να κάνουμε με τη μεγάλη απόσταση," Ο Δρ Σούζαν Ott δήλωσε στους Los Angeles Times. "Παρενέργειες όπως αυτό πρέπει να κάνει τους απλούς, υγιείς γυναίκες να σκεφτούν δύο φορές."

Αυξημένη τους κινδύνους της καρδιάς, Πάρα
The latest bad news about bisphosphonates concerns their adverse effects on heart function. New research shows that women who have ever used Fosamax or Reclast (also called Zometa) double their risk of developing serious atrial fibrillation (AF), a form of heart arrhythmia. Common symptoms include light-headedness, palpitations, chest pain, and shortness of breath; or there may be no symptoms at all. Untreated AF can lead to fluid collecting in the lungs (pulmonary edema), congestive heart failure, and formation of blood clots that may travel to the brain and cause a stroke. An analysis of three studies covering more than 16,000 women, most of whom were taking the drugs for osteoporosis, found that 2.5% to 3% experienced atrial fibrillation; 1% to 2% experienced serious AF, leading to hospitalization or death.

This article was reprinted with permission of the Townsend Letter, the Examiner of Alternative Medicine . It was also extracted, in part, from the book Stay Young and Sexy with Bioidentical Hormone Replacement by Jonathan Wright MD and Lane Lenard PhD (Smart Publications, 2010).

Notes

1. Hosking D, Chilvers CE, Christiansen C, et al. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. Early Postmenopausal Intervention Cohort Study Group. N Engl J Med. 1998;338:485–492.

2. Rosen CJ. Clinical practice. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2005;353:595–603.

3. Chemical analogs are molecular look-alikes, but with subtle differences, like the substitution of a carbon atom for an oxygen atom. Bisphosphonates are analogs of the natural substance pyrophosphate in the same way that Provera is an analog of progesterone .

4. Smith A. Merck sales dip; Vioxx blamed [Web page]. CNNMoney.com http://money.cnn.com/2005/04/21/news/fortune500/merck/index.htm. 2005. Accessed April 24, 2006.

5. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2004;350:459–468.

6. Reginster JY, Deroisy R, Dougados M, Jupsin I, Colette J, Roux C. Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: the randomized, two-year, double-masked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial. Osteoporos Int. 2002;13:925–931.

7. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years' experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004;350:1189-1199.

8. Roux C, Fechtenbaum J, Kolta S, Isaia G, Andia JB, Devogelaer JP. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral fracture in young postmenopausal women with severe osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2008;67:1736–1738.

9. The researchers had grants from the US Public Health Service and the University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.

10. Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1294–1301.

11. Schneider J. Should bisphosphonates be continued indefinitely? An unusual fracture in a healthy woman on long-term alendronate. Geriatrics. 2006;61:31–33.

12. She later switched to a patented combination of oral estradiol plus a progestin (norethindrone acetate), brand name Activella.

13. Schneider J. Bisphosphonates and low-impact femoral fractures: Current evidence on alendronate-fracture risk. Geriatrics. 2009;64:18–23.

14. Goh SK, Yang KY, Koh JS, et al. Subtrochanteric insufficiency fractures in patients on alendronate therapy: a caution. J Bone Joint Surg Br. 2007;89:349–353.

15. Neviaser AS, Lane JM, Lenart BA, Edobor-Osula F, Lorich DG. Low-energy femoral shaft fractures associated with alendronate use. J Orthop Trauma. 2008;22:346–350.

16. Stepan JJ, Burr DB, Pavo I, et al. Low bone mineral density is associated with bone microdamage accumulation in postmenopausal women with osteoporosis. Bone. 2007;41:378–385.

17. Ott SM. Long-term safety of bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1897–1899.

18. Brody J. Plotting to save the structure of those aging bones. The New York Times. July 5, 2005.

19. Ott S. New treatments for brittle bones. Ann Intern Med. 2004;141:406–407.

20. Fosamax (alendronate sodium). Prescribing Information [Web page]. Merck & Co. Inc. Accessed April 26, 2006.

21. Wysowski DK. Reports of esophageal cancer with oral bisphosphonate use. N Engl J Med. 2009;360:89–90.

22. Greenspan SL, Harris ST, Bone H, et al. Bisphosphonates: safety and efficacy in the treatment and prevention of osteoporosis. Am Fam Physician. 2000;61:3731–2736.

23. Chustecka Z. Esophageal cancer in patients taking oral bisphosphonates [Web page]. Medscape Medical News. 2008. http://www.medscape.com/viewarticle/586127.24.

24. Basu N, Reid DM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. Menopause Int. 2007;13:56–59.

25. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004;62:527–534.

26. Edwards BJ, Hellstein JW, Jacobsen PL, Kaltman S, Mariotti A, Migliorati CA. Updated recommendations for managing the care of patients receiving oral bisphosphonate therapy: an advisory statement from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dent Assoc. 2008;139:1674–1677.

27. Sedghizadeh PP, Stanley K, Caligiuri M, Hofkes S, Lowry B, Shuler CF. Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw: an institutional inquiry. J Am Dent Assoc. 2009;140:61–66.

28. Paddock C. Osteoporosis drug linked to bone death in jaw [Web page]. Medical News Today. January 5, 2009. http://www.medicalnewstoday.com/articles/134381.php.

29. Marsa L. Bone drugs' reverse danger. Los Angeles Times. April 3, 2006. Available at: Accessed April 27, 2006.

30. Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Use of alendronate and risk of incident atrial fibrillation in women. Arch Intern Med. 2008;168:826–831.

31. Μιράντα φάρμακα κατά της οστεοπόρωσης Ι. αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακών προβλημάτων. Presented at: CHEST 2008: the 74th annual assembly of the American College of Chest Physicians; October 25–30, 2008; Philadelphia, PA.